肝癌患者如何用好免疫治疗，突破长生存？一定要注意这3点
2022/12/23 19:00:00 拯救肝癌
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本期专家
朱震宇 教授
解放军总医院第五医学中心肝病医学部
肝病外科主任
系统治疗作为无法手术的中晚期肝癌患者的主要治疗手段，主要包括靶向治疗、免疫治疗，可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间[1]。
说起靶向治疗，大家已经不陌生了，但还是有不少觅友对于免疫治疗存有疑问：“听说免疫治疗的抗癌效果能持续很久？真有那么好吗？”
那么今天，我们就来聊聊免疫治疗以及一些常见的“误解”。
01
为什么说免疫治疗的疗效“很长”？
我们人体的免疫系统具有“免疫监视”功能，当肿瘤细胞侵袭时，免疫系统可以识别并清除它们。然而肿瘤细胞也很狡猾，能够想出各种办法来躲避免疫系统的“追杀”[2]。
而免疫治疗的作用原理，通俗来讲就是通过增强我们机体本身的免疫反应、重新激活免疫细胞等方法，使其识别并杀伤肿瘤细胞，达到延缓肿瘤进展甚至清除肿瘤的目的。现在已经有多种免疫疗法可以用于治疗肝癌[3]。
图片来源：摄图网
与以往的肿瘤治疗手段相比，免疫治疗更令人惊喜的地方就在于：免疫细胞在识别和杀伤肿瘤细胞的过程中，会产生“记忆力”，不断重复“识别-杀灭肿瘤细胞”的这个过程，为患者提供长期的抗肿瘤保护作用[4]。正如古希腊历史学家在描述古雅典的瘟疫时说过，“一个人不会遭受瘟疫的两次攻击”。
【小贴士】
免疫治疗带来的长期保护也叫做“拖尾效应”，简单来说就是患者使用免疫疗法后一旦见效，那么患者就可能获得长期生存的机会，即使治疗结束，抗肿瘤的疗效也可能持续下去。
一般来说，会用患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)这两项指标来衡量药物的“拖尾效应”。
国内外大量研究均显示，PD-1抑制剂对于这两项指标有不错的效果。因此，从肝癌患者的角度出发，免疫治疗希望达到目的就是要活得更长，活得更好!
02
免疫治疗误解大破除
1.免疫治疗只有到最后才能用吗？
不，这种看法可以算得上是一种“刻板印象”。免疫治疗作为肝癌系统治疗的重要组成部分，其实贯穿了肝癌治疗的很多阶段。
免疫治疗可以为不能手术的晚期肝癌患者延长生存期，也能在中晚期肝癌患者的转化治疗中提供有效帮助；在部分肝癌患者的术后辅助治疗中，也能看到免疫治疗联合其他治疗的身影[1]。
因此，免疫治疗并非治疗肝癌的“最后一张底牌”。
2.肝、肾功能不好的患者就不能用免疫治疗？[5]
不一定。通常来说，患者的肝、肾功能并不是判断能否使用免疫治疗的决定性因素，往往需要医生根据患者个体化的情况进行分析。
但我们还要注意两点：
(1)免疫治疗导致不良反应可能会对肝癌患者的肝、肾功能产生一定影响。
在接受免疫治疗后，患者可能会出现肾功能异常、转氨酶或胆红素升高、肝功能异常等情况；另外，肝癌患者在接受免疫治疗后，免疫相关不良反应的整体的发生与其他肿瘤患者无明显的差异，但免疫性肝炎有所增加。
(2)在既往肝癌免疫治疗相关临床研究中，缺少对于肝、肾功能较差肝癌患者的研究数据和临床应用经验[5]。
因此，综合以上情况来看，还是建议重度肾功能受损的肝癌患者谨慎使用免疫治疗；相对较好的Child-Pugh B 级肝功能的肝癌患者可考虑谨慎使用免疫治疗；Child-Pugh C级的患者则建议采取最佳支持治疗[5]。
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3.免疫治疗出现副作用，都要用激素处理？
不一定。糖皮质激素确实是大部分免疫相关不良反应治疗的主要手段，在需要使用时应早期给予。对于心脏、肺、 肝和神经系统毒性，有时来势汹汹，则首选高剂量糖皮质激素。
但对于甲状腺功能减退、糖尿病等一些内分泌毒性反应，则可采用替代激素治疗，而不需要糖皮质激素治疗[5]。
03
免疫联合治疗焕新活力
在免疫联合治疗方案中，靶免联合治疗方案已经作为肝癌一线治疗被各大指南推荐，新进展也不断公布。
在2022 ESMO 大会中，一项探索信迪利单抗联合贝伐珠单抗对潜在可切除肝癌(HCC)转化治疗的 Ⅱ 期临床研究结果喜人[6]。
该研究结果显示，患者客观缓解率为23%，疾病控制率高达90%；其中17例患者(56.7%)符合预先设定的肝切除标准并接受了肝切除，达到了很好的手术效果，并且术后持续稳定，目前肝切除术患者没有肿瘤复发[6]。
随着各类联合治疗研究的进展，局部治疗联合免疫治疗也开始展现出更好的潜力。
以肝癌局部治疗中经典的介入治疗为例，我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南(2022版)》中就明确提到，TACE治疗要重视局部治疗联合局部治疗、局部治疗联合系统抗肿瘤治疗[1]。
当前，免疫联合方案的又取得了很多新进展：
1.信迪利单抗联合贝伐珠单抗联合HAIC
信迪利单抗+贝伐珠单抗+HAIC的方案在中晚期肝癌患者的转化治疗中也展示出不错的效果。在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，还公布了一项信迪利单抗联合贝伐珠单抗联合HAIC用于治疗治疗晚期不可切除肝细胞癌的Ⅱ期临床研究[7]。
该研究显示：在所有接受试验的患者中，有66.7%的患者达到部分缓解，可以进行手术；所有接受手术的患者(100%)均实现了R0切除，其中有3例完成了射频消融(RAF)。在完成病理检查的患者中，完全缓解率(pCR)可达到52.6%[7]；进一步的随访工作正在进行中。
该研究中患者所出现的不良事件相对较轻，表明该方案的安全性可控；患者总生存期、R0手术转化率和pCR率也有望实现，期待未来HAIC联合靶免治疗能为晚期肝癌患者带来更好的获益。
2.仑伐替尼联合PD-1抑制剂联合TACE[8]
在2022年ESMO大会上，还报告了一项仑伐替尼联合PD-1抑制剂联合TACE的多中心、前瞻性、队列研究，该研究意在评估三联方案对比单一TACE治疗在初治不可切除肝细胞癌(uHCC)患者中转化治疗的安全性和有效性。
联合方案组的客观缓解率(ORR)为78.9%，远高于TACE组(ORR：16.9%)；并且，联合组对比TACE组有更高的转化切除率(50.7% vs 15.5%，P<0,001)。
在患者的生存期方面，联合组的优势也相当明显：联合组和TACE组的中位PFS分别是531±81.2天和224±33.3天(P<0.001)，1年总生存期率分别为93.3%和64.3%(P=0.002)。
研究结果表明该联合方案的安全性、有效性良好，并且能够提高转化可切除率，延长肝癌患者的总生存期。
图片来源：摄图网
3.度伐利尤单抗联合替西木单抗
前不久，度伐利尤单抗联合替西木单抗获得FDA批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗，成为首个获批肝癌一线治疗的双免疫治疗方案，为肝癌治疗带来了新的突破。
此次FDA的批准是基于Ⅲ期临床研究HIMALAYA的阳性结果。该研究结果显示，双免疫治疗组的疾病控制率为60.1%；联合组相比索拉非尼组的中位总生存期为16.4 VS 13.8个月(HR=0.78；95%CI，0.65-0.93；双侧p=0.0035)；在远期OS上，双免联合治疗也展现出了持久的获益，2年OS率为40.5% ，3年OS率为30.7%[9]。
另外，与索拉非尼单药治疗相比，接受联合治疗的患者死亡风险降低了22%，客观缓解率(ORR)则提高了3倍。免疫联合治疗正不断带给晚期肝癌患者治疗新希望!
总结
现在，肿瘤治疗迈入了免疫治疗时代。在肝癌领域，靶免联合方案能取得协同抗肿瘤效果已经获得了认可，局部联合免疫治疗、局部联合靶免治疗、双免疫治疗等各种联合方案也在积极探索中，我们期待在未来，免疫治疗能给肝癌患者带来更多帮助和惊喜。
专家简介
朱震宇 教授
解放军总医院第五医学中心肝病医学部肝病外科主任
中国研究型医院学会肝病专业委员会青委会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会委员
中国抗癌协会胆管癌协作组委员
中国研究型医院学会肿瘤介入委员会委员
中国医师协会机器人外科分会青年委员
全军器官移植委员会青年委员
吴阶平医学基金会全国肝胆病咨询专家
iliver杂志编辑部青委
中华器官移植杂志、器官移植杂志通讯编委
中华临床医师杂志(电子版)特约编辑
全国脱贫攻坚奖创新奖获得者
门诊时间：
周一上午、周二下午、周四上午
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封面图片：觅健
责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1]国家卫健委.原发性肝癌诊疗指南(2022年版).临床肝胆病杂志，2022,38(2)：306-321.
[2]LI Long , XIE Chengying , ZHENG Mingyue , JIANG Hualiang. Advances in research on tumor immunotherapy[J]. Chinese Journal of Nature, 2021, 43(6): 391-399.
[3]Johnston MP, Khakoo SI. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: Current and future[J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(24):2977–2989. doi:10.3748/wjg.v25.i24.2977.
[4] KAECH S M, CUI W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nat Rev Immunol, 2012,12(11):749-61. DOI: 10.1038/nri3307.
[5]中国医师协会肝癌专业委员会.肝细胞癌免疫治疗中国专家共识(2021版)[J].中华医学杂志 2021，101(48)：3921-3931.
[6]Sintilimab combined with bevacizumab biosimilar as a conversion therapy in potentially resectable intermediate stage hepatocellular carcinoma (HCC): A phase II trial,2022ESMO,(711P).https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.835
[7]DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16
[8]2022 ESMO[715P]-The safety and ef?cacy of lenvatinib combined with TACE and PD-1 inhibitors (Len-TAP) versus TACE alone in the conversion resection for initially unresectable hepatocellular carcinoma: Interim results from a multicenter prospective cohort study.
[9]Kudo M. Durvalumab Plus Tremelimumab: A Novel Combination Immunotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2022 Feb 18;11(2):87-93.
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