大大降低肝癌复发率，最怕肝癌患者忽略这一治疗！
2023/4/7 19:00:00 拯救肝癌
要说癌症患者最担心什么，一定少不了“复发”。
前年，有乙肝病史的黄女士在体检中确诊了肝癌。好在肿瘤分期早，她做了切除手术，之后还进行了辅助治疗，目前身体情况良好。
但她心中十分害怕肝癌再次复发，又了解到肝癌的术后5年复发率可达40-70%[1]，因此，现在身体一有“风吹草动”心里就害怕不已。
其实，肝癌术后晚期复发的主要高危因素之一就是肝炎反复。虽然手术切除了肿瘤，但如果肝脏其他部位又反复出现炎症或肝硬化、纤维化，就会导致正常的肝细胞再次恶变，再次形成新的肿瘤!
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因此，想要对付肝炎这个反复无常的“小恶魔”，肝癌患者就要拿起一件有力武器——“抗病毒治疗”。
研究显示，抗病毒治疗不仅有助于降低肝癌的复发率，而且有助于保护肝功能、延缓肿瘤进展，保障其他综合治疗效果，从而有效提高患者的总体生存率[1]!
01
抗病毒治疗为什么重要？
为什么我们要重视抗病毒治疗？除了抗病毒治疗可以有效改善肝癌患者预后、降低术后肿瘤复发、提高生存率之外，还有以下几个重要原因：
1.预防乙肝病毒再激活
有研究发现[2]，免疫治疗会导致乙型肝炎病毒(HBV)再激活。
这项试验共纳入了114例乙肝阳性的肿瘤患者，并给予这些患者至少一个周期的PD-1/PD-L1治疗。结果显示，在114例患者中，有6例(5.3%)患者出现乙肝的“死灰复燃”，并其中有4例患者因此而停药或者延缓免疫治疗[2]。
从这个研究中，我们可以知道，肝癌患者在抗击肿瘤的治疗中，肝炎病毒也有可能随之释放，进入肝脏的血液循环中，引起肝炎病毒的再次活跃，进一步损害我们的肝功能，从而影响到抗肿瘤的治疗效果。
而抗病毒治疗就能有效抑制病毒复制，帮助预防HBV再次被激活[3]。
2.影响肿瘤标志物AFP的数值和诊断
肝癌“侦探”——甲胎蛋白(AFP)，是反映原发性肝癌(HCC)发生发展及治疗效果的监测指标，能够对于疗效判断、预后评估、肿瘤的复发及转移等情况作为辅助的参考。
发布在《病毒性肝炎杂志》上的一项研究则揭露了肝炎病毒和肝癌肿瘤标志物AFP的关系[4]。
该研究在2010年至2018年期间，共纳入5936例患者，分为抗病毒治疗组和非抗病毒治疗组，以进一步探讨抗病毒治疗对AFP在HBV感染相关肝癌诊断中的影响。
研究发现：
(1)在所有疾病进展阶段，抗病毒治疗使肝炎病毒感染的患者甲胎蛋白降低。
乙肝—肝炎—肝癌是多数中国肝癌患者的肝癌发展三部曲。从慢性乙型肝炎发展到肝癌的每一个阶段，经过抗病毒治疗患者的AFP水平异常比例明显低于非抗病毒治疗组。具体数据对比如下：
这也意味着，不论处于肝病的何种阶段，包括乙肝、肝硬化、肝癌等，抗病毒治疗对于肝病患者的效果一直是十分显著的。不仅如此，抗病毒治疗在肝病早期还可以防止肝炎恶化。
(2)抗病毒治疗可以改善甲胎蛋白在早期肝癌患者(符合米兰标准)的诊断作用。
研究者通过比较发现：抗病毒治疗可以显著提高血清甲胎蛋白诊断早期肝癌患者(符合米兰标准)的性能(0.787 vs 0.689，P <0.001)，而对于不符合米兰标准的肝癌患者则没有观察到。
肝癌不同阶段抗病毒组和非抗病毒组AFP的SROC曲线比较
(A)总HCC的SROC曲线
(B)米兰标准内HCC的SROC曲线
(C)超出米兰标准的HCC的SROC曲线
符合米兰标准(HCC-WMC)的HCC患者定义如下：
1个结节≤5 cm或2到3个结节，每个结节直径≤3 cm，无明显的血管侵犯或肝外转移。
也就是说，对于符合米兰标准的肝癌患者，抗病毒治疗对甲胎蛋白诊断的灵敏性和特异性有明显的提高，咱们的这位“侦探”能更精准了!
综上所述，抗病毒治疗既能够降低甲胎蛋白的水平，也能改善甲胎蛋白在早期肝癌患者(符合米兰标准)的诊断作用，避免不良的预后。
02
抗病毒治疗该怎么做？
现在我们知道了，抗病毒治疗可以有效防止肝癌术后复发，避免肝炎病毒重新活跃，提高甲胎蛋白的准确性，那要怎么利用好这支“抗癌武器”呢？
划重点：合并有肝炎病毒感染的肝癌患者，都需要进行规范的抗病毒治疗，并贯穿肝癌治疗的全过程。
在进行抗病毒治疗前，还应该评估肝脏疾病的严重程度、肾功能、是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化、有无合并其他肝炎病毒感染等[3,5]。
根据最新指南建议[3,6]：
(1)HBsAg 阳性的肝癌患者，无论HBV-DNA水平，建议立即启动抗病毒治疗。
(2)所有HCV-RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。
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进行抗病毒治疗，药物使用很关键。一旦确定需要进行抗病毒治疗，我们应该如何选择用药呢？
1.乙型肝炎病毒(HBV)主要治疗药物[3]：
目前一线抗病毒药物包括恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)、艾米替诺福韦(TMF)；非一线药物包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)和替比夫定(LdT)等。
HBV相关肝癌患者推荐使用一线抗病毒药物恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦[3]。
1.恩替卡韦
可以强效抑制病毒复制，改善肝功能且有较高的安全性。
恩替卡韦长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和肝癌的发生率，是效果较好的抗乙肝病毒药物，且发生耐药的概率极低，不良反应少。
不良反应：部分患者服用后可能发生乳酸中毒，但不要担心，只是少部分患者出现，且程度轻微，一般不影响使用。
注意事项：采用恩替卡韦治疗往往需要坚持较长时间。另外，鉴于恩替卡韦为妊娠C级药物，不建议妊娠妇女使用。
2.富马酸替诺福韦酯
可“乔装打扮”混到DNA分子中，导致DNA分子链条的尾部缺少必要的结构，从而使病毒无法“复制”自己的“生命密码”，实现抑制病毒的目的；长期治疗有效抑制肝纤维化进展并可出现肝纤维化/肝硬化逆转。
富马酸替诺福韦酯抗病毒起效较快，极少耐药，妊娠安全级别较高。
不良反应：在长期应用过程中，可能会引发肾脏损伤，同时会降低患者的骨密度。
处理办法：在接受富马酸替诺福韦酯治疗前后定期评估血清肌酐、磷、 尿糖和尿蛋白等肾功能指标；定期检测骨密度。
3.丙酚替诺福韦
全世界Ⅲ期临床试验结果显示，富马酸丙酚替诺福韦同样具有强效抑制病毒的能力，且可显著改善肝脏功能(如 ALT 恢复正常比例更高)并且具有较好的骨和肾脏安全性；尚未发现相关耐药产生。
富马酸丙酚替诺福韦使用剂量低，副作用小，而且在血液中比较稳定，通过肾脏排泄的量比较少，可以充分地到达肝脏细胞中发挥抗病毒作用，即使肾功能明显损伤的患者也可以不用减量。
根据目前已上市的NAs药物说明书信息，富马酸丙酚替诺福韦可用于除肌酐清除率(CrCl)<15 mL/min 且未接受血液透析以外的不同程度肾损患者，并且无需调整药物使用剂量。
不良反应：对血糖、血脂有一定的影响，在医生指导、定期指标监测下可放心使用。
2.丙型肝炎病毒(HCV)主要治疗药物[5-6]：
近年来，HCV治疗取得了较大进展，建议选用直接抗病毒药物(DAAs )作为治疗 HCV 感染的一线药物[3]。
直接抗病毒药物(DAAs)能够直接抑制HCV生命周期的调节蛋白，具有抗病毒效果强、持续病毒学应答率高、疗程短、复发率低、不良反应少且症状轻微及应用方便和依从性好等优势。
以下是几个目前临床使用的直接抗病毒药物：
1.索磷布韦/维帕他韦
青少年患者,12岁及以上或者体质量超过35kg，可给予索磷布韦/维帕他韦 400mg/100mg，治疗12周。
失代偿期肝硬化患者可选择索磷布韦/维帕他韦，或者根据基因型选择来迪派韦/索磷布韦， 以及利巴韦林治疗12周。如患者有利巴韦林禁忌或无法耐受利巴韦林，则不联合利巴韦林，但疗程延长至24周。
2.可洛派韦联合索磷布韦
可洛派韦60mg联合索磷布韦400mg，每天1次。
我国大陆地区开展的一项Ⅲ期试验显示，常见不良反应为中性粒细胞减少和疲劳；大多数不良事件为轻度至中度和短暂性，基本无需干预。
3.更多治疗方案
图片来源：参考文献[6]
总结
合并有病毒感染的肝癌患者，在接受合适的抗癌治疗之后，虽然无须时刻“杞人忧天”，但也不能对肝癌复发“视而不见”，还是应当维持健康的生活方式，坚持做好抗病毒治疗。
让我们在保证治疗效果的同时，更好地享受生活!
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肝癌
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封面图片：摄图网+稿定设计
责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组.肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J].中国实用外科杂志,2021,41(01):20-30.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.01.03.
[2]Zhang X, et al. J Immunother Cancer. 2019 Nov 21;7(1):322.
[3]国际肝胆胰协会中国分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中国研究型医院学会肝胆胰外科 专业委员会, 等. 乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(1): 29-41. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20221024-00612
[4]Qian, X., Liu, S., Long, H., Zhang, S., Yan, X., Yao, M., … Lu, F. (2020). Reappraisal of the diagnostic value of alpha‐fetoprotein for surveillance of HBV‐related hepatocellular carcinoma in the era of antiviral therapy. Journal of Viral Hepatitis. doi:10.1111/jvh.13388.
[5]董菁,高沿航,刘嵘,黄罡.HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识(2021年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2021,37(10):2292-2302+2499-2506.
[6]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2022年版)[J].中华传染病杂志，2023，41(1)：29-46.
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