虚拟记忆植入之路
2019/12/18 10:57:02 生物流BioStream

     当《盗梦空间》还在科幻迷脑子里余烟袅袅时，真正的记忆植入早已在科学界悄然生根。

     近年来，记忆植入有过零星报道。但如果仔细看那些新闻，你会发现以前的研究都算不上完完全全的虚假记忆植入。近日发表在神经科学顶级期刊《自然神经科学》杂志上的一项研究迈出了关键性的一步，实现了真正意义上的虚假记忆植入。

     接下来，我们重走一遍神经科学家的虚假记忆植入之路。

    

     两个真实记忆之间的联结

     最先被报道植入记忆的是日本科学家Tonegawa(跟着我念，拖泥嘎哇)，他是一位因抗体多样性而获得1987年诺贝尔奖的免疫学泰斗。获得诺贝尔奖后，他转行做起了神经科学。很显然，一个诺贝尔奖已经满足不了拖老爷子的欲望，他需要两个。

     2013年，Tonegawa在老鼠脑内植入了一段错误的记忆。

    

     脑袋装了光纤的老鼠

     他先把老鼠放到“总统套房”里，让它自由玩耍。与此同时，他利用分子生物学工具，让老鼠大脑海马齿状回里处于兴奋状态的神经元表达了一种光遗传蛋白，这种蛋白在光照时会被激活。用人话说就是，Tonegawa对老鼠脑子里一群神经元动了手脚，做了标记，这群神经元跟总统套房有关。这些标记允许Tonegawa单独操纵这一群神经元，不影响其他神经元。你应该能猜到，如果Tonegawa激活这群神经元，老鼠就会回想起在总统套房里放纵自己的朝朝暮暮。

     然后，老鼠从总统套房挪到了“地下室”。在地下室可就惨了，要挨电击，反复的电击。

     有必要先了解下老鼠的条件化恐惧行为。其实说出来大家都很熟悉，条件化恐惧和巴普洛夫的条件化反射本质是一个东西。如果每次喂狗前都摇铃，多次重复后，狗一听到铃声就开始流口水。铃声和流口水，这两样原本没有任何联系的事物长期同时出现，便在大脑里建立了神经联系。这就是经典的条件反射。同样的，老鼠在地下室遭到电击，它会恐惧，恐惧的行为表现是身体僵住(freezing behavior，本质上是一种装死以逃避捕食者的行为)。如果老鼠在地下室里经常遭受电击，脑子里便会建立地下室和电击之间的神经联系，形成条件反射。下次老鼠一看见地下室，就会恐惧的全身僵硬。

     接着说，老鼠在地下室里的日子度日如年，要反复受电击。更可气的是，拖泥这个老头子坏得很，他电击老鼠的同时，还强迫老鼠回想总统套房里的点点滴滴。怎么强迫呢？正如上面说的，用激光激活齿状回里被标记的、跟总统套房有关的神经元。反复多次。如此一来，老鼠不但把电击和地下室联系了起来，也跟总统套房联系了起来。最后，老鼠又被放回总统套房，你猜老鼠会怎样？老鼠一进入总统套房，就极度恐惧，魂不附体，全身僵直。

    

     老鼠的总统套房(蓝)和地下室(红)，左图中白点表示被选择标记的神经元，中图灯泡代表激光

     实验的关键点是，老鼠并没有真的在总统套房里受过刑，Tonegawa通过操纵老鼠大脑，便可以让老鼠误以为在那里受过刑。当然，老鼠在总统套房吓得不敢动弹的时候是怎么想的，我们不知道。我们知道的是老鼠有恐惧的反应。拖泥老爷子猜测老鼠有了一段在总统套房里受刑的虚假记忆，而这段记忆是通过操纵神经元人为植入的。

     换一种说法，Tonegawa只是把两段真实存在(总统套房和电击惩罚)、但彼此之间没有联系的记忆嫁接到了一块。

     一个真实记忆和一个虚假记忆之间的虚假连接

     不知道是不是受了《盗梦空间》影响，2015年，法国巴黎的科学家Karim Benchenane做了一个在老鼠睡眠时植入记忆的实验。

     老鼠脑子里有一个结构叫海马体，海马体里存在一类细胞叫位置细胞(place cell)。对于单个位置细胞，只有当老鼠身处特定位置时它才会放电。位置细胞是老鼠空间定位和记忆的扛把子。

    

     左图为被染色的小鼠海马，右图为三个位置细胞和它们偏好的空间位置

     科学家Karim先让老鼠在笼子里玩耍，熟悉笼子的空间结构。老鼠会利用位置细胞生成一张笼子的脑内地图，并形成记忆。

     有意思的是，关于这张地图的记忆会在睡眠时回放。比如，老鼠玩耍时从1位置跑到2位置，再窜到3位置、4位置，那海马里1位置对应的位置细胞1先放电，然后2位置对应的位置细胞2再放电，再然后3位置对应的细胞3放电，最后细胞4放电，细胞放电顺序是1-2-3-4。在睡眠的非快速眼动阶段，位置细胞会以相同的时间顺序再发放一遍，1-2-3-4，有时候也会倒放，4-3-2-1，时间通常比清醒时快，这便是记忆回放。老鼠会把清醒时的经历在脑子里重新过一遍，以巩固清醒时的记忆。

    

     小鼠睡眠时海马位置细胞的记忆回放

     Karim设计了一个巧妙的实验。老鼠睡眠时，一旦检测到A位置细胞放电，就奖励老鼠。奖励是电击老鼠奖赏有关的脑结构(内侧前脑束)，让老鼠在体验到“虚拟”的快感。老鼠醒来后，再次去笼子里玩耍，它会特别喜欢在A位置呆着。我们猜测老鼠脑子里形成了这样一个虚假的记忆：在A位置呆着的时候有奖励。(话说这哪里是简单的记忆植入啊!老鼠连做梦和清醒都已经分不清了!)

     总结一下，Karim在老鼠睡眠时，将一个虚拟的奖励和老鼠在一个特定位置的真实经历联系起来。

    

     小鼠睡眠中位置和奖励偶联过程示意图

     无论是拖泥老爷子，还是Karim的记忆植入，都没有脱离老鼠的真实记忆。然而，加拿大多伦多大学的科学家Paul Frankland迈出了关键的一步，将完全虚拟的记忆植入到了老鼠脑子。实验结果发表在近日的《自然神经科学》上。

     两个虚假记忆之间的虚假连接

     这主要是托了嗅觉系统的福。

     嗅觉系统结构很特殊。举个例子，乙醇。当乙醇分子被吸进鼻腔后，会激活鼻腔嗅上皮上对乙醇敏感的嗅觉感受器神经元。这些神经元混乱分散于嗅上皮，并不集中在一起，这样才能更好的检测各个空间位置的气味分子。嗅觉感受器神经元被激活后，会将信号传递给嗅球里的嗅小球。有趣的是，这些杂乱分散的神经元会将信号集中传递给同一个(或两个)嗅小球。这样，科学家只需要操纵这一两个嗅小球就可以操纵老鼠对一种气味的感觉。你看多方便。

    

     同类的嗅觉感受器神经元集中投射到同一个嗅小球内

     Paul用的气味是乙酰苯，闻起来像山楂。乙酰苯会激活表达M27受体(只需知道是一种蛋白即可，不影响理解内容)的嗅觉感受器神经元，而这些神经元的轴突又会集中到同一个或两个嗅小球。为了选择性地操纵这些嗅球，Paul做了一个转基因老鼠。在转基因老鼠脑子里，表达M27蛋白的嗅觉感受器神经元也同时表达光遗传蛋白。光遗传蛋白对光敏感。激光一照，神经元就会放电。也就是说，Paul用激光照射转基因老鼠的嗅球，负责乙酰苯气味的嗅小球就会被激活，老鼠因此会产生一种闻到山楂味的感觉。

     这便是虚假记忆的一个元素，虚假的山楂味，生活在实验室里的老鼠到死都不会闻到的味道。

    

     虚假记忆元素一：小鼠左右嗅球里被荧光标记的嗅觉感受器神经元

     细心的读者可能会发现，之前的两个记忆植入都是在感觉体验和动机系统(趋利避害)之间建立的联系。这是因为趋利避害是动物的生存本能，与之相关的记忆很容易形成。Paul的实验中另一个虚假记忆的元素也是如此。

     老鼠的趋利和避害的动机分别由两个神经环路控制。从大脑外侧缰核(LHb)到内侧腹内被盖核(mVTA)之间的投射掌管厌恶感觉，激活该通路，老鼠会产生厌恶感。从大脑背外侧被盖核(LDT)到外侧腹内被盖核(lVTA)之间的投射介导奖赏感觉，激活该通路，老鼠会产生奖赏后的愉悦感。这两条通路同样可以用光遗传蛋白标记，然后用激光操纵。

     这便是虚假记忆的另一个元素，厌恶感或愉悦感。

    

     虚假记忆元素二：厌恶通路(LHb--VTA)和奖赏通路(LDT--VTA)。红色为VTA

     你可能已经猜到，实验的下一步便是用激光同时刺激老鼠的嗅球(老鼠会感觉到山楂味)和掌管厌恶或愉悦感的神经通路，反复多次。然后，把老鼠放到一个笼子里测试。笼子一端放着山楂味的乙酰苯，一端是散发香味的香芹酮。如果和嗅球同时激活的是厌恶通路，那么老鼠就避开山楂味。如果和嗅球同时激活的是愉悦通路，老鼠就喜欢呆在山楂味那边。老鼠已经形成了对山楂味厌恶或喜欢的条件反射。

     实验最大的意义在于概念上的突破，乙酰苯的山楂味是老鼠从来没有真实闻到过的，但通过操纵神经元，科学家将一个虚假的感官体验植入到老鼠脑子里，并给虚假的感官体验分配了一个虚假的情绪感觉，厌恶或喜欢。从头到脚的虚假，一个都不是真的。

     但有点遗憾的是，虚拟记忆植入是在老鼠清醒状态下做的。如果老鼠睡眠或麻醉状态下也能植入虚假记忆，那将是更大的突破。

    

     总结

     记忆植入之路从13年到现在，刚走过7个年头。但科学家已经在动物模型上实现了完全虚假的记忆植入。虽然老鼠脑子简单的多，虽然植入的记忆跟人类的经验相比也简单的多，但植入记忆已经在原理上具备可行性，已经在科学界生根发芽，假以时日必将开花结果

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