30亿基因海洋里，有一座孤独的岛漂浮着
2019/12/24 7:12:36 生物流BioStream

     在基因的海洋中，漂浮着一种特殊的岛——CpG岛。它们数量稀少，却可以控制人类70%的基因表达。

     基因

     基因控制着地球上所有的生物，它千变万化的序列繁衍出数不尽的物种。然而，基因的成分却只有简单的四个组件：腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)。

     这四个碱基的排列组合，构成了无穷无尽的可能性。就像英语只有26个字母，但却可以排列出20多万个英文单词。

    

     编码基因的四个碱基：腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)

     1953年，Watson 和 Click因为发现DNA的双螺旋结构而名垂青史。对于双链DNA，我们只要知道其中一条链的碱基序列，就能够推测出另一条链。这是因为碱基配对的方式是固定的：A和T配对，C和G配对。

    

     沃森、克里克和他们的DNA双螺旋

     垃圾基因

     人类基因序列是极其庞大的。2003年，人类基因组计划正式完工，科学家发现人类基因组一共有30亿对碱基。

     人们曾经以为，浩瀚的基因组序列中存在海量有功能的基因。这些功能基因可以被转录成信使RNA(mRNA)，然后翻译成蛋白质，蛋白质再去行使各种功能。

    

     功能基因被转录成RNA，然后翻译成蛋白质

     而在后基因组时代，科学家发现，人类庞大的、似乎出自某位“神级程序员”之手的30亿基因序列中，只有约两三万个基因片段可以编码蛋白质，它们只占全部基因组的10%都不到。那么其他DNA有功能吗？它们是“垃圾基因”吗？

     答案是否定的。相反，这些所谓的“垃圾基因”里隐藏着生命巨大的奥秘。

    

     CpG岛

     在不编码蛋白质的所谓“垃圾基因”中，就有这样一类有趣的DNA序列，叫做CpG岛。

     C和G分别是胞嘧啶和鸟嘌呤，中间的p意思是C和G由磷酸二酯键连接。需要特别注意的是，这里的CG位于一条DNA链，是一个短的基因序列，不是两条链上相互配对的C和G。

    

     左边为CpG序列

     哺乳动物的基因组里，CpG序列只占1%。其中70%-80%的CpG是零散分布的，但有一部分CpG会聚集成团，就像岛屿一样散布于基因的海洋里，因此得名CpG岛。CpG岛内的CpG可占据总序列长度的60%以上。

    

     左图CpG(黄色部分)聚集，形成CpG岛。右图CpG只占DNA的1/100，没有形成CpG岛

     70%左右的功能基因的起始部位都有CpG岛存在，这说明功能基因的转录起始很可能跟CpG岛有关系。另外一个线索是，游离的CpG序列总是处于甲基化状态，而聚成岛屿的CpG通常是没有甲基化的。

     那么，甲基化或者去甲基化会赋予CpG岛什么能力呢？

     基因启动子和CpG岛的甲基化

     CpG的甲基化，说白了，就是在甲基化酶的作用下，胞嘧啶(C)5号碳原子上的氢(H)换成了甲基(CH3)。而去甲基化则是一个相反的过程。

    

     胞嘧啶(C)甲基化

     我们话起另一头。

     基因要想翻译成蛋白质，首先需要转录成RNA。这一过程需要转录因子的参与。

     转录因子是一种蛋白质，它结合特定的DNA序列。但它不是随便的人，不会随便在DNA链上找个位点结合。它需要找到特别的、有吸引力的DNA序列——启动子。转录因子找到启动子后，会结合上去，然后招募RNA聚合酶过来干活。RNA聚合酶随后就像开火车一样在DNA链上做着转录RNA的工作。

    

     转录因子和RNA聚合酶集合在启动子，之后开始转录

     所以，启动子的强弱，或者说启动子对转录因子的吸引力可以决定一个基因是否表达，以及表达量的多少。

     而经常出现在启动子内部的CpG岛可以改变启动子对转录因子的亲和力。去甲基化的CpG岛可以正常地结合转录因子，而甲基化后的CpG岛就无法结合转录因子了。DNA链上伸出来的甲基就像刺刀一样阻止转录因子的靠近。

     形象的说，去甲基化的CpG岛就像绿灯，转录机器可以畅通无阻地通过，将后面的功能基因转录。而当CpG岛被甲基化后，就像红灯亮起，后面的基因便无法再被转录。

    

     CpG岛甲基化使基因沉默

     甲基化和表观遗传学

     CpG岛的甲基化可以起到开关基因表达的作用。

     这种不改变碱基序列，只通过简单的化学修饰来调控基因表达的方式，叫做表观遗传学。甲基化是最常见的一种基因修饰方式。

     除此之外，表观遗传学常见的修饰方式还有组蛋白的甲基化、乙酰化等。组蛋白是染色体上DNA脸缠绕的轴，它的化学修饰可直接改变染色体和DNA的空间结构，进一步改变相关基因的表达。

    

     表观遗传学常见的两种形式：DNA修饰和组蛋白修饰

     表观遗传学最好的例子是同卵双胞胎。刚出生时同卵双胞胎的DNA序列和修饰状态几乎是一样的。但随着年龄的增长，环境的侵蚀，科学家发现他们的基因组上被修饰的CpG岛以及组蛋白的数量和分布已经有天壤之别。最终的结果是，双胞胎的基因表达的差异被拉开，基因序列几乎一样的双胞胎表现出不同的样貌和性格。

    

     3岁双胞胎17号染色体差异小，50岁时表观遗传修饰差异很大(红色)

     人类的天敌癌症，也和表观遗传学、CpG岛息息相关。正常细胞中，抑癌基因正常表达，癌症受压制，只能夹着尾巴做人。某些情况下，比如在恶劣的外界环境影响下，如果抑癌基因启动子区域的CpG岛被甲基化，抑癌基因就会被沉默掉，无法发挥功能。这时，癌症便开始悄悄抬头。

     这就是表观遗传学。外界环境通过修饰基因，从而改变基因的表达，最终对有机体产生影响。有的科学家认为，表观遗传学可能比经典的遗传学发挥的作用还要大。

     总结

     虽然CpG序列只占人类基因组的1%，但CpG聚集成的岛屿却可以控制人类70%左右基因的表达。因此，对CpG岛的深入了解，有助于我们了解肿瘤的发生、病毒的入侵、生物的进化等重大生命科学问题。在已知CpG岛的功能情况下，如何对其进行操作，防治肿瘤等疾病，也是科学家们关心和不断研究的问题。

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