恶性肿瘤为什么耐药？
2020/1/5 11:40:58 生物流BioStream
恶性肿瘤是什么？
恶性肿瘤(malignant tumor)也称为癌(cancer)，是指恶性增殖的细胞，这些细胞可以通过循环系统或淋巴系统从原发组织转移到身体的其他部位。如果细胞仅仅异常增殖，但不转移，就不是恶性肿瘤，而是良性肿瘤。
正常原癌基因的激活、抑癌基因的突变或功能缺失、DNA修复功能的缺陷等都会引起细胞的恶性增殖。致癌原因可能是遗传、病毒感染、辐射、环境污染，不良生活习惯等。比如吸烟是发生肺癌的一个最重要的原因。
良性肿瘤和恶性肿瘤
治疗恶性肿瘤常用的药物
治疗恶性肿瘤的方法包括放疗、化疗、手术治疗以及近年来兴起的细胞免疫治疗。
化疗是指用化学药物的方法杀死肿瘤细胞。常用的药物包括细胞增殖的抑制剂、DNA损伤修复途径的抑制剂，如紫杉醇(paclitaxel)、顺铂(cisplatin)、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitor，简称PARP抑制剂)等。
在化疗过程中肿瘤细胞常常产生耐药性，是肿瘤化疗最严重的障碍之一。
耐药性产生的机制1，药物外排增加
例如有研究发现在化疗药物(如紫杉醇)用药一段时间后，肿瘤细胞能够高表达一种泵P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)。它能主动将药物从细胞内泵出，使肿瘤细胞内保持较低的药物浓度。结果，只有极少量的有效药物成分能留在细胞内接触药物靶点，因此疗效甚微。
我们可以加入泵P-糖蛋白的抑制剂来堵住泵的通道，从而留住细胞内化疗药物。
泵蛋白将化疗药物排出细胞，加入泵蛋白抑制剂阻止这一过程
2，药物作用靶点的突变
癌细胞分裂需要微管部分解聚，以便牵拉染色体使其分离。紫杉醇可以与细胞内的微管蛋白结合，使微管稳固，防止微管解聚。这便可以在细胞分裂时阻止染色体的分离，使其停滞在分裂期，时间一长，细胞便会进入程序性死亡。这对快速增殖的肿瘤细胞特别有效。
然而研究人员发现，在治疗过程中，肿瘤细胞可以突变某些基因，如TEKT4基因，产生一种使微管稳定性大幅度降低的蛋白，这样微管又可以解聚，染色体又可以如愿分离了。癌细胞便逃避了紫杉醇的作用，仍然正常的进行有丝分裂。
有丝分裂时微管牵拉染色体
3，DNA损伤修复
顺铂(cisplatin)是一种破坏DNA结构的细胞毒药物，最主要作用时间点是细胞分裂DNA复制期。顺铂进入体内可以水解成双氯双氨铂，与DNA形成顺铂-DNA加和物，从而形成DNA链内交联、链间交联或形成DNA-蛋白交联，破坏DNA正常结构。进而抑制DNA的复制和转录，特别是对复制影响特别大，这就会使肿瘤细胞分裂失败，进而凋亡。
肿瘤细胞很“聪明”，它会启动多种不同的DNA损伤修复途径(直接修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、DNA错配修复、双链断裂损伤修复等)，迅速修复顺铂造成的DNA损伤，使细胞重新进入有丝分裂，从而逃脱了顺铂的作用。
这时，如果我们用药抑制常见的DNA修复途径，癌细胞便会激活平常很少用到，或者处于抑制状态的修复途径去修复DNA。这样癌细胞又可以复制了。
只能用一句话来形容癌细胞：道高一尺，魔高一丈。
DNA损伤修复
4，肿瘤细胞的高突变、快分裂、快转移能力
肿瘤细胞的高分裂、高突变能力，让它变异的特别快。有多快呢？子代和母代都已经不是一个“物种”了。这就导致一种药物无法对所有癌细胞都有作用，因为他们经过快速变异，差异已经非常大。另外肿瘤细胞在体内转移特别快，它们能迅速转移到药物作用不到或作用小的器官组织中，从而躲避药物。肿瘤细胞作为一个群体，淘汰掉对药物敏感的细胞，对药物有耐性的细胞继续增殖。这是肿瘤治疗中产生抗药性和复发的主要原因。
癌细胞突变快、分裂快、转移快
总结
肿瘤耐药性的产生是多机制多因子参与的，任何一种机制都很难完全解释化疗药物的耐药性。肿瘤的抗药性限制了现代医学治疗恶性肿瘤的效果。药物对正常组织的毒性限制了药物本身的用量，而药物的动力学机制(吸收能力、体内分布情况、代谢和药物的消除)限制了所用药物能够到达肿瘤组织的浓度。肿瘤抗药性的产生可以是细胞本身便具有的抗性(在治疗之前就对药物具有抗性)，也可以是在治疗过程中不同疗法诱导出的肿瘤适应性反应。
那么，在治疗肿瘤的过程中，我们如何解决肿瘤抗药性呢？首先，两种或多种抗肿瘤药物联合用药可以加大杀伤肿瘤细胞的力度。其次，高通量筛选技术和系统生物学方法可以部分检测或预测出肿瘤细胞对化疗药物的反应，在用药之前予以避免。并且，随着更多分子诊断标志的发现、预测及临床应用，针对不同患者进行精准治疗方式也在不断推广。
用进化的角度看待肿瘤细胞的耐药性，用多种治疗方法与肿瘤细胞斗智斗勇，相信有朝一日我们定能战胜肿瘤。
源网页 http://weixin.100md.com
返回 生物流BioStream 返回首页 返回百拇医药