科学家发现一种治疗胶质瘤的新思路
2020/1/15 9:32:30 生物流BioStream

     2018年9月发表在《细胞》杂志上的一项研究发现，2-HG抑制转氨酶能够破坏胶质瘤的谷氨酸合成和氧化还原稳态，从而杀死肿瘤细胞，提供了治疗脑瘤的新方法。

    

     Glioma: 胶质瘤

     突变的肿瘤更敏感，更容易治

     IDH突变的胶质瘤对放疗更加敏感。什么意思呢？患者得了胶质瘤，想治好，医生检查了，给放疗一下，往往治不好。多数情况下放疗不能杀死所有的癌细胞。患者受了放疗的罪，癌细胞却没杀干净。癌细胞在体内韬光养晦，时机成熟了又卷土重来，患者的病也就复发了，生存期短。但是如果患者得了胶质瘤，取胶质瘤细胞一检测，发现肿瘤里面有一个基因发生突变了，这个基因正好是一个叫做异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)的基因，那么这个患者接受放疗的时候脑内的肿瘤细胞就能够被杀死，生存期比没有这个突变的肿瘤病人就长。也就是IDH突变的胶质瘤对放疗更加敏感。这句话让医生讲，那就是：IDH突变的患者预后更好。当然化疗也一样，IDH突变的胶质瘤对化疗更加敏感。一般对于胶质瘤的治疗都是手术、化疗、放疗多种手段同时治疗。

    

     突变的肿瘤产生了大量有毒代谢产物，让自己更脆弱

     那有人就问了，为什么它突变了肿瘤细胞就怕放疗了，病人生存期就长呢？这就需要了解这个异柠檬酸脱氢酶IDH的功能了，它到底是负责干什么的？异柠檬酸脱氢酶，顾名思义是个酶，而且能催化异柠檬酸脱氢。异柠檬酸是什么，是三羧酸循环里面的代谢物。异柠檬酸脱氢酶脱氢酶能够催化异柠檬酸产生α-酮戊二酸(α-KG)，而突变的异柠檬酸脱氢酶IDH有了一个新功能，可以催化α-KG生成2-羟基戊二酸(2-HG)。

    

     突变的IDH使α-酮戊二酸(α-KG)产生2-羟基戊二酸(2-HG)

     撇开里面复杂的代谢过程和酶突变的具体细节不谈，我们只需要知道，这个基因突变了，细胞就会产生很多2-HG，高水平的2-HG可以产生很多生物学效应，比如细胞内活性氧自由基(Reactive oxygen species, ROS)变多、基因组DNA和组蛋白的甲基化变多，从而改变了细胞的整体状态。

    

     具有高水平2-HG的肿瘤相对来讲比较脆弱，更容易被药物杀死，即异柠檬酸脱氢酶的突变产生更多的2-HG，使肿瘤细胞对化疗或放疗更加敏感。

    

     想把肿瘤细胞杀光？它会通过两条途径自救

     2-HG是怎样使肿瘤细胞变脆弱了呢？这篇文章发现，异柠檬酸脱氢酶IDH突变产生的2-HG能够抑制BCAT转氨酶，从而抑制谷氨酸的合成。细胞内谷氨酸的合成有两条途径，一条是2OG通过转氨酶BCAT的催化合成谷氨酸，另外一条是谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶(Glutaminase, GLS)合成谷氨酸。由于BCAT这条路被2-HG抑制了，肿瘤细胞主要依靠另一条通路来合成谷氨酸，以满足自己不断分裂不断耗能的需要。众所周知，肿瘤细胞不断增殖，代谢非常旺盛，因此会产生很多有毒物，比如活性氧自由基，能够改变细胞内的氧化还原稳态。肿瘤细胞有自己的策略，它们通过合成的谷氨酸生成谷胱甘肽(Glutathione, GSH)，清除细胞内的活性氧自由基，就不至于因为过强的代谢把自己毒死。当科学家把肿瘤细胞通过GLS合成谷氨酸的途径抑制掉以后，肿瘤细胞不能通过谷胱甘肽自救，就更容易被杀死。

    

     联合用药效果好，两条路都堵死

     俗话说，一个巴掌拍不响。在没有异柠檬酸脱氢酶IDH突变的肿瘤中，加入GLS途径的化疗药物抑制谷氨酸的合成，肿瘤细胞还能通过BCAT这条途径合成谷氨酸，进而生成谷胱甘肽，清除自由基，使肿瘤细胞存活下来。而在异柠檬酸脱氢酶IDH突变的肿瘤中，本身细胞内已经存在过高的2-HG，能够抑制BCAT这条途径，那么再加入GLS途径的抑制剂时，肿瘤细胞由于两条谷氨酸合成途径都受损，无法清除有毒的自由基，最终就会被杀死。这在肿瘤研究领域称为“合成致死”，就是用两种药联合用药比单独一种药更容易杀死肿瘤细胞。

    

     总结

     以前科学家只了解到代谢产物2-HG升高可以降低肿瘤细胞内的谷胱甘肽水平，改变其氧化还原状态。而这篇文章的作者发现，2-HG是通过抑制BCAT酶的活性，抑制了谷氨酸的合成，从抑制了谷胱甘肽的水平，改变了细胞内的氧化还原稳态，最终使这一类IDH突变的肿瘤细胞对化疗或放疗变得更加敏感。

    

    

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