科学家如何操纵神经元？| 光遗传简介
2020/4/17 0:34:14 生物流BioStream

     发现DNA双螺旋结构的英国科学家Francis Crick，在1976年改旗易帜，研究领域从分子生物学转到大脑意识。

    

     DNA双螺旋之父Francis Crick

     大脑里神经元种类丰富多样，不同类型的神经元都有其独特的使命。Crick早在1979年就意识到，脑科学的研究迫切需要一种精细的神经元操纵技术，抑制大脑里某一种类型神经元的放电，而不干扰其他的神经元。

     然而，当时的实验技术——电刺激、药物和基因操作——并不允许这种精细的操作。

     电刺激虽然能以很高的时间精度对一定体积内的神经元施加影响，但这种影响对所有神经元一视同仁，不具有细胞类型的选择性。此外，电刺激往往使神经元兴奋放电，并不能抑制其放电。

     药物和基因的操作手段虽然可以选择性地抑制一类特定的神经元，但缺乏时间精度，对大脑瞬息万变的认知活动无能为力。

     科学家迫切需要一种时间精度高、细胞类型靶向精准的神经元操纵技术。

     长久以来，这块黑压压的乌云一直焦虑地盘旋在脑科学家们的头顶。直到有一天，一道光划破了这块乌云，穿进了活体脑组织。

    

     这道光就是光遗传学技术。

     微生物视蛋白

     大型动物为了感知外界，进化出了复杂的眼球结构。那些体型微小的生物，例如，原核生物、藻类、真菌等，仍然有感知光线的需求。比如，海洋里的微生物需要停留在特定的深度，以维持内稳定。而深度的感知最直接的方式便是头顶光线的强弱。

     这些微生物虽然无法拥有精巧的眼球，但却进化出了能感知光线的跨膜蛋白质。

     感光膜蛋白是一个超大型的蛋白家族，由视蛋白基因编码。对应于微生物的感光蛋白和动物的精细视觉，感光蛋白也分为基因序列差异巨大的两类。

     一类视蛋白主要存在于原核生物、藻类和真菌，科学家称之为Type I 视蛋白。

    

     另一类主要服务于动物的视觉系统，科学家称之为Type II 视蛋白.

    

     动物视觉的感光机制非常复杂，视蛋白需要和多个下游的蛋白一同参与，才能将光信号转变成电信号。这一系统过于庞大，不适合当作广泛应用的工具。因此，科学家将目光投向了简单的微生物视蛋白。

     单一的微生物视蛋白就可实现通过光线控制离子的跨膜流动，兴奋或抑制神经元。

    

     单个视蛋白即可实现离子的跨膜运输

     光线感知的天线——视黄醛

     视蛋白本身并不能感知光线，感知光线的天线是视黄醛(retinal)。视黄醛并不是视蛋白的一部分，它是维生素A的一种结构形式。幸运的是，脊椎动物的大脑内本身就存在足够多的视黄醛。

     当科学家将微生物视蛋白表达到脑细胞后，脑细胞内的视黄醛会与视蛋白结合，组合成有功能的视紫红质。即，视紫红质是视蛋白和视黄醛的结合体。

     在暗处，视黄醛的结构是全反式视黄醛。吸收光线后，全反式视黄醛结构中的13号C变构成顺式。

    

     全反式视黄醛吸收光线变成13顺视黄醛

     这一构象的变动是所有动力的根源，它会引发与之结合的视蛋白的结构变动，最终打开离子通道，或者使离子泵运作。例如，ChR2，视黄醛结构变动最终会在视蛋白内部打开一个通道，钠钾钙等正电离子可顺畅流动，进而改变神经元的膜电位，使其兴奋。

    

     视黄醛吸收光线变构，打开视蛋白内部的正离子通道(蓝色箭头)

     视黄醛变构后，不需要跟视蛋白脱离，也不需要黑暗，它仅依靠热运动就可以在毫秒之间，恢复起初的全反式视黄醛，然后再次投入到感知光线和变构的运动中去。

     科学家将光遗传蛋白通过基因技术表达到大脑里的特定位置、特定类型的神经元里，便可通过激光，选择性地操纵某一脑区，某一类神经元。并且，光遗传的时间精度是毫秒级的。

    

     蓝色激光可以毫秒级地激活表达光遗传蛋白的神经元

     这便是光遗传技术兴奋或抑制神经元的最基本原理。

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