新冠病毒如何打开细胞膜上的密码锁——刺突蛋白与ACE2受体
2020/6/14 9:15:19 生物流BioStream

     新冠病毒疫情席卷全球。所谓“知己知彼,百战不殆”,了解病毒,才能更好的开发药物、研发疫苗,早日攻克疾病。新型冠状病毒能够引发严重的呼吸障碍和肺部炎症,造成大规模的人类死亡。

     那么,新冠病毒是如何进入细胞的呢?

     病毒进入细胞的方式

     新冠病毒属于有包膜的病毒,研究表明,有包膜的病毒一般能够通过两种方式进入细胞,一种叫做内吞,另一种叫做膜融合。

    

     有包膜病毒进入细胞的两种方式:内吞和膜融合

     所谓内吞,即病毒利用细胞本身的内吞机制,让细胞膜将自己包裹起来,运输到细胞内。这是冠状病毒进入细胞的主要方式。

     所谓膜融合,即病毒的包膜与细胞膜进行融合,病毒将包裹在包膜内部的遗传物质释放到细胞内部。这是冠状病毒进入细胞的另一种方式。

    

     无论内吞还是膜融合,接触靶细胞,是新冠病毒进入细胞的第一步。

     新冠病毒的S蛋白接触ACE2受体

     新冠病毒不停地游荡在细胞膜外围,寻找着靶细胞的突破口。头上的皇冠闪闪发光,更像是嗅觉灵敏的警犬,寻找着猎物身上的蛛丝马迹。

     原来,细胞给自己设置了许多密码,只有解开密码,才能进入它的内部。其中一个密码就是血管紧张素转化酶2(Angiotension-Converting Enzyme 2,ACE2)受体。

     然而,新冠病毒正是带着钥匙来的,这把钥匙叫做S蛋白(刺突蛋白,Spike protein)。17年前,它的前辈SARS病毒带着S蛋白来到细胞面前,进入了细胞内部。17年后,新冠病毒携带着一把升级版的钥匙,再次敲开细胞的大门。

     新冠病毒此次打开的锁,正是SARS病毒曾经打开过的那一把。换句话说,新冠病毒和SARS病毒进入细胞,使用的是相同的ACE2受体。

    

     S蛋白(刺突蛋白)

     新冠病毒和SARS病毒都属于冠状病毒科。它们在已知的RNA病毒中拥有最大的基因组,约30kb,能够编码S、HE、M、N、E等多种蛋白。其中S蛋白对病毒感染细胞起决定性作用。

    

     位于病毒包膜上的S蛋白也叫刺突蛋白(Spike protein),它向外突起,使病毒像皇冠一样,这也是冠状病毒命名的来源。

     “咔嚓”一声,S蛋白这把钥匙,神奇地对上了ACE2受体的暗号。

    

     这把钥匙——位于冠状病毒表面的S蛋白,包括突出到外面的头部S1、颈部S2和跨膜区。与细胞表面ACE2受体结合的,正是S蛋白的头部S1。

     S蛋白头部S1的羧基端与细胞膜上的ACE2受体结合在一起,形成复合体。该复合体的结构已经被解析出来,证实了新冠病毒的S蛋白能够与人的ACE2受体相互作用。

     当S蛋白与ACE2受体相互结合后,ACE2受体会被激活,发生变构,形成二聚体。下图即新冠病毒的S蛋白与细胞膜上ACE2受体相结合的复合体结构。

    

     逆时针旋转90度后,再看一次这个结构。

    

     可以发现,新冠病毒的S蛋白像挂钩一般,牢牢的挂住了ACE2受体的胞外段。

     ACE2受体(血管紧张素转化酶2)

     细胞上的ACE2是血管紧张素转化酶2,本来的作用是调节人体血压的平衡。而在病毒到来时,却意外地成了病毒进入细胞的受体。

    

     在血压平衡的调节系统中,血管紧张素II(AngII)是不得不提的重要成员。

     血管紧张素II(AngII)属于寡肽类的激素,能够引起血管收缩,升高血压。

     而ACE2(血管紧张素转化酶2)的催化亚基位于细胞外,能够催化血管紧张素II生成血管紧张素(1-7),降低血管紧张素II的水平,从而产生舒张血管、降低血压的作用。

    

     也就是说,ACE2能够帮助细胞水解血管紧张素II,降低血压。因此,对于高血压患者来说,ACE2算是一种非常有益的转化酶。

     这里需要强调的是,尽管ACE2与它的同源基因ACE(血管紧张素转化酶)在肺泡细胞中都有表达,但是二者的作用却截然相反。

     ACE升高血压,ACE2降低血压。

    

     ACE能够促进血管紧张素I转化为血管紧张素II,增加血管紧张素II的水平,从而升高血压。常用的降血压药物正是是通过抑制ACE(而不是ACE2)的作用,减少血管紧张素II的水平,从而产生降血压的效果。

    

     ACE和ACE2互相拮抗,二者相互协调,共同维持血压的平衡,是肾素-血管紧张素系统稳态维持的重要成员。

     可以说,新冠病毒非常狡猾,它接触并绑架了细胞内源调节血压的ACE2,使其成为了自己进入细胞的绝佳受体。

     新冠病毒结合受体的能力更强

     无论是新冠病毒的S蛋白,还是SARS病毒的S蛋白,二者都是通过结合人体细胞的ACE2受体来感染细胞。那么,谁跟ACE2受体的结合能力更强呢?

     通过测量两种蛋白之间的平衡解离常数Kd,可以评估两个蛋白结合能力。Kd值越大,结合能力越弱;Kd值越小,结合能力越强。

     科学家分别测量了SARS和新冠病毒的S蛋白与ACE2受体之间的平衡解离常数Kd,发现二者的值分别是408.7 nM和94.6 nM,表明新冠病毒的S蛋白与ACE2受体的结合能力比SARS病毒的S蛋白至少强四倍以上。

    

     为什么新冠病毒比SARS病毒的S蛋白更容易结合人体的ACE2受体呢?

     ACE2受体是完全相同的,不同的是病毒上的S蛋白。进一步分析发现,新冠病毒的S蛋白与SARS病毒的S蛋白并不完全相同,二者有几个氨基酸的差别。

     正是这几个氨基酸的差别,使得新冠病毒的S蛋白与细胞上ACE2受体形成了更多的相互作用,结合也更加紧密。

    

     原来,新冠病毒拿到了一把升级版的钥匙,它的S蛋白与细胞的ACE2受体形成了更多的原子相互作用。因此,新冠病毒比自己的前辈SARS病毒更容易结合人体的ACE2受体。

     总结

     新冠病毒进入细胞的第一步,即通过S蛋白与细胞膜上的ACE2受体结合。目前各国科学家通过研究不同的药物来抑制新冠病毒的感染,主要机理便是阻断病毒进入细胞的途径。

     如果能够针对S蛋白、ACE2受体或者S蛋白与ACE2受体的相互作用,来开发抑制剂,就能够在一定程度上阻止病毒进入细胞,从而治疗新冠肺炎。对新冠病毒的研究仍在紧锣密鼓的进行之中。

     (生物流系头条号签约作者)

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