新冠病毒攻击人体细胞，步步为营，阴险狡诈。细胞：我太难了
2020/6/15 4:42:18 生物流BioStream

     引子

     看过古装战争剧的人想必会对攻城战印象深刻。攻城的士兵奋勇向前，厮杀激烈；守城的一方城门紧闭，努力应战。尽管战争损兵折将，然而，城门打开，基本就是攻城成功的一刻。首领能够进城，占领城池。之后，又可以招兵买马，扩大自己的势力。

     新冠病毒侵占细胞，正如攻城战一般。

     新冠病毒的首领是内部的核酸——RNA，士兵是位于病毒包膜上负责感染细胞的蛋白——刺突蛋白。刺突蛋白奋勇向前，接触细胞；细胞则紧闭细胞膜，并努力“砍杀”刺突蛋白。尽管刺突蛋白“受了伤”，却还是打开了细胞膜的大门。病毒的首领RNA乘虚而入，占领细胞，在细胞内休养生息，最后产生更多的病毒，扩大自己的势力。

     那么，在新冠病毒侵染细胞的战争中，细胞膜的大门是如何被打开的呢？

    

     新冠病毒是单链RNA病毒，属于冠状病毒科，具有包膜结构。病毒的包膜与细胞膜的结构类似，都是由磷脂双分子层构成，上面镶嵌着病毒的结构蛋白，如S蛋白(刺突蛋白)。

     病毒的包膜位于外部，保护自己的基因组RNA。也就是说，新冠病毒的首领躲在最中心的位置。

    

     兵临城下——S蛋白接触ACE2受体

     位于新冠病毒包膜上的S蛋白(Spike protein，刺突蛋白)是这场战争的先锋。S蛋白冲锋向前的第一步，便是接触细胞。

     研究发现，新冠病毒的S蛋白能够与细胞膜表面的血管紧张素转化酶2(Angiotension-Converting Enzyme 2，ACE2)受体结合，起始感染细胞的第一步。

    

     细胞膜上的ACE2受体本是调节血压平衡的蛋白酶，而新冠病毒包膜上的S蛋白恰好能够识别ACE2受体，并结合上去。可以说，新冠病毒取得了第一步的胜利。

     然而，细胞也不是吃素的，迅速做出了反击。

     损兵折将——S蛋白头部S1被切掉

     我们先来看一下冠状病毒包膜上S蛋白的结构。S蛋白包括头部S1、颈部S2和跨膜区三部分。S蛋白单体会形成三聚体。

     头部S1含有受体结合区，能够结合细胞膜上的ACE2受体。

     颈部S2与跨膜区相连，锚定在病毒的包膜上。S2包括两个七肽重复区：HR1(Heptad repeat 1)和HR2(Heptad repeat 2)。

    

     同属于冠状病毒科的SARS病毒和新冠病毒在序列上有约80%的相似性。SARS病毒的S蛋白同样是头部S1、颈部S2和跨膜区的结构，并且结构早已被解析出来。

    

     既然病毒的S蛋白是蛋白质，那么，细胞的蛋白酶就可以将S蛋白切开，水解成肽段。有没有这种能够切割病毒S蛋白的蛋白酶呢？答案是肯定的。

     细胞膜上有多种蛋白酶，比如Furin、TMPRSS2等。研究发现，新冠病毒的S蛋白恰好具有这些蛋白酶的切割位点，称为S1/S2切割位点或S2'切割位点。

     当新冠病毒的S蛋白与细胞膜上的ACE2受体结合后，位于细胞膜表面的蛋白酶(如Furin、TMPRSS2)会像剪刀一样，在这些切割位点处切开S蛋白。

    

     S蛋白能够被细胞的蛋白酶切割

     新冠病毒的S蛋白一分为二，细胞在这一轮战争中扳回一局。

     然而，令人没想到的是，这个S蛋白的切割位点，竟是狡猾的新冠病毒设下的陷阱。

     病毒的陷阱——S蛋白的颈部S2暴露出融合肽

     当细胞利用自身的蛋白酶切开S蛋白，S蛋白竟然奇迹般地被激活了。

     原来，切割完成后，新冠病毒S蛋白的头部S1掉下来，滚落一边，已无关紧要。而仍与病毒相连的颈部S2竟然露出了阴险的表情。它抽出宝剑，迅速扎进了细胞膜。

    

     病毒的S蛋白被TMPRSSs切割后激活，暴露出融合肽(Fusion peptide)

     新冠病毒S蛋白的颈部S2包括两个相连的七肽重复区HR1、HR2和一段融合肽(Fusion peptide)。本来，在结构上，这段颈部的融合肽是藏在新冠病毒头部之内的。当细胞使用蛋白酶将新冠病毒S蛋白的头部切掉之后，融合肽暴露出来，插入细胞膜内，并紧紧地锚定在上面。

    

     这一次的亮剑，出其不意，打了细胞一个措手不及。细胞长叹一声：大势已去!

     新冠病毒的S蛋白失去头部以后，颈部S2竟如开挂一般，威力大增。

     打开城门——S蛋白的颈部S2介导膜融合

     S蛋白被切掉头部以后，同样开始发挥作用的，还有颈部S2亚基中的两个七肽重复区HR1和HR2。这两个结构就像发卡一样，它们的连接处开始弯折。

     由于，HR1与锚定在细胞膜上的融合肽相连，HR2与病毒的包膜相连，所以，当HR1和HR2中间发生弯折时，病毒包膜和细胞膜就会被扯到一起。

    

     可以想象，当病毒与细胞的膜在S蛋白处发生融合时，细胞质与病毒的内部会连通在一起。

    

     这样看来，细胞的一个切割动作，反而成全了病毒进行膜融合的目的。

     这一局，怎么说都是细胞输了，并且是惨败。

     首领进城——病毒的核酸释放到细胞内

     最后一步对于新冠病毒来说，算是水到渠成的动作了。新冠病毒的包膜与细胞膜融合以后，城门大开，病毒的RNA乘虚而入。

    

     新冠病毒的RNA进入细胞之后，能够利用细胞内的各种酶类和蛋白分子机器，复制自己的RNA，并合成自己所需的结构蛋白。待时机成熟，新冠病毒会将这些新合成的RNA和蛋白等重新装配成新的病毒，并释放到细胞外。

     总结

     新冠病毒可以通过细胞内吞和膜融合的方式进入细胞。无论是哪种方式，都需要将内部的核酸释放到细胞中。通过三个步骤：刺突蛋白与ACE2受体的结合、蛋白酶的水解、病毒与细胞的膜融合，病毒就能够进入并感染细胞，实现复制的目的。在新冠病毒进入细胞的各个步骤中设计抑制剂(例如，通过抑制剂阻断TMPRSS2蛋白酶的活性)都可以作为新冠肺炎潜在的治疗方法。

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