美国教授付向东举报中科院研究员杨辉学术不端，他们究竟在争夺什么科学大发现？
2020/7/9 4:20:18 生物流BioStream

     美国加州大学圣地亚哥分校教授付向东，于2020年6月，在《Nature》发表了一项重要的研究，然而这篇文章背后的故事很不简单。

     2020年七月初的一天，付向东教授在网上实名举报中国科学院上海神经科学研究所研究员杨辉剽窃他的研究思路，并抢先发表在《Cell》杂志。

     毋庸置疑，两人争夺的科学发现是重量级的。

     今天，我们一起来捋一捋，到底是什么样的科学大发现，能让两位科学家撕破脸皮。

     这要先从细胞的转分化(trans-differentiation)说起。

     转分化(trans-differentiation)

     动物的生命起始于一个简单的、微不可见的受精卵，受精卵一生二、二生四、四生八，直至生成庞大的躯体。

     这一发育过程并不是单调的分裂、再分裂。相反，这是一个受精密控制的分化过程。

     所谓分化，是指发育初期的细胞逐渐分裂成形态不同、功能各异的细胞的过程。具有分化能力的细胞称为干细胞，如胚胎早期的全能干细胞、具有造血能力的造血干细胞等。不再具有分化能力的细胞称为终端细胞，如组成皮肤的表皮细胞、构成肌肉的肌细胞等。

     受精卵首先分裂出各种具有分化能力的干细胞，紧接着，干细胞进一步分化成各个生命器官特异的终端细胞。这类似于一个下山坡的过程，正常生理条件下不可逆。

    

     分化和转分化

     由于意外或疾病，我们的身体会遭受不可逆的损伤。例如，神经退行性疾病帕金森，一个特征是患者大脑黑质里的多巴胺神经元严重退化。由于大脑不会再度分化出多巴胺神经元，所以这一疾病是不可逆的。

    

     黑质内的多巴胺神经元一部分投向纹状体，会调节纹状体的功能。这条通路的退化可能是帕金森影响机体的运动控制原因之一。

    

     黑质—纹状体多巴胺通路

     一种可能的治疗方法是转分化。即将已经终端分化的细胞通过人为诱导，转变成另一种终端细胞。对于帕金森疾病，如果将黑质内无处不在的胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并让转分化而成的多巴胺神经元具有正常功能，那么，帕金森疾病便能迎刃而解。

     美国加州大学付向东教授发表在《Nature》上的文章便在帕金森小鼠上实现了这一科学假想。这很有可能应用到临床，改善甚至治愈帕金森等神经退行性疾病，其科学价值可想而知。

     体内转分化的漫长探索之路

     转分化是一个摸着石头过河的过程，因为发育过程中有着成千上万的基因按照既定的时空程序开启、关闭。哪一些基因的开启或关闭使得干细胞分化成胶质细胞而不是神经元？反过来，开启或关闭哪些基因才能使胶质细胞跨越到神经元？这些都需要科学家慢慢摸索、慢慢积累。

     2013年以前，科学家普遍通过同时调控多个基因来实现细胞之间的转分化。

     2013年，付向东教授发现，一种名为PTB(RNA binding polypyrimidine-tract-binding (PTB) protein)的蛋白在其他细胞里很活跃，但在神经元里却很低。他们猜想，如果降低其他细胞里的PTB表达量，其他类型的细胞会不会转变成神经元呢？

     实验发现，在体外培养的细胞里，单独降低(knock-down)PTB蛋白的表达，便可将成纤维细胞转化成有功能的神经元。

     这是首次发现降低单一蛋白的表达，便可实现转分化。

     但这是在体外培养的细胞内实现的，离疾病治疗还有十万八千里。这十万八千里的第一步便是在体内也是实现相同的转分化。

     于是，接下来的几年里，付向东教授一直致力于在体内将胶质细胞转分化成功能神经元。

     2020年的《Nature》文章里，付向东教授发现，在健康小鼠的黑质内，降低PTB蛋白的表达，可以将黑质内的胶质细胞转变成多巴胺神经元。付向东教授说，他们整整花了9年时间。

     胶质细胞转多巴胺神经元只发生在黑质里，这里是多巴胺神经元聚集地。如果降低纹状体或皮层胶质细胞里的PTB蛋白，并不会诱导出多巴胺神经元，而是诱导出其他类型的神经元。这说明，下调PTB后，胶质细胞转变成何种神经元是脑区相关的。

    

     下调PTB，只有黑质胶质细胞转分化成多巴胺神经元

     值得注意的是，纹状体内也存在多巴胺神经元，但在帕金森疾病中，主要是黑质内的多巴胺神经元死亡，而不是纹状体。

     进一步，他们发现，诱导出来的多巴胺神经元会按照发育的既定路线，伸出神经纤维投射到纹状体，并且增加纹状体内的多巴胺量。

    

     纹状体内，来自黑质转分化多巴胺神经元的投射纤维(绿色)

     转分化来的多巴胺神经元可以改善帕金森小鼠症状

     这些在黑质转分化出来的多巴胺神经元，能不能减缓帕金森症状呢？

     通过杀死正常小鼠黑质内的多巴胺神经元，科学家诱导出了帕金森疾病小鼠模型。然后再下调PTB蛋白，将黑质内胶质细胞转变成多巴胺神经元。这一操作可将黑质多巴胺神经元恢复到原始数量的30%。

     正常的老鼠使用左右两只前爪的频率是相似的，如果用药物杀死小鼠左半球黑质内的多巴胺神经元，小鼠使用右侧前肢的频率会降低，说明小鼠无法再自如地控制对侧前肢。如果将黑质胶质细胞转分化成多巴胺神经元，小鼠会逐渐恢复对右侧前肢的使用。这便在行为上证明了诱导出来的神经元具有生理功能。

    

     黑质内转分化出多巴胺细胞，帕金森小鼠(黄色线)使用一侧前肢的频率恢复正常

     接下来我们看看神经所杨辉研究员的《Cell》文章。

     下调PTB蛋白，视网膜穆勒胶质细胞转分化成神经节细胞

     杨辉研究员通过下调相同的蛋白PTB，首先在视网膜观察到了类似的现象。下调视网膜穆勒胶质细胞的PTB蛋白，可将之转分化成有功能的神经节细胞。

     诱导出来的神经节细胞可按照既定轨道，首先投射至外侧膝状体，然后投射至大脑皮层内的初级视皮层。

    

     转分化的神经节细胞可以在几周内投射至外侧膝状体和初级视皮层

     在行为上，小鼠偏爱黑暗的环境。科学家通过药物注射，构建了一种视网膜神经节细胞缺失的模型鼠。这种小鼠视力有缺陷，分不清楚光明与黑暗，它们呆在黑暗地方的时间显著低于正常小鼠。

     如果利用下调PTB的方法，将视网膜中的胶质细胞转变成有功能的神经节细胞，小鼠的行为会显著改善，它们呆在黑暗处的时间显著提升至正常小鼠水平。

    

     下调PTB蛋白，纹状体胶质细胞转分化成多巴胺神经元

     杨辉研究员的另一个实验在纹状体进行。付向东教授并没有在纹状体转分化出多巴胺神经元，但是杨辉却诱导出来了。

     帕金森患者主要的多巴胺神经元缺失是在黑质，而不是纹状体。但黑质神经元会投射到纹状体，对纹状体内的多巴胺水平至关重要。纹状体内的多巴胺水平出了问题，会导致一系列运动方面的问题。

     杨辉组构建了相似的多巴胺神经元缺失小鼠模型，在这一模型里，投射至纹状体的黑质多巴胺神经元缺失，纹状体多巴胺水平降低，小鼠行为受影响。而下调纹状体胶质细胞PTB蛋白，可让纹状体胶质细胞转变成多巴胺神经元，从而增加纹状体多巴胺水平。实验结果表明，这样也可以改善疾病小鼠的行为症状。

     结语

     两篇文章通过相同的思路——下调胶质细胞内的PTB蛋白，在不同脑区成功地将原位胶质细胞转变成有功能的神经元。除了脑区不同，还有一个不同点是技术手段，即下调PTB蛋白的方法，但文章最重要的科学意义不在于此，我们不做进一步讨论。

     付向东教授和杨辉研究员的争执还在持续中，我们静待官方调查结果。但这两篇文章的意义却是非常重大的，它们为帕金森等神经退行性疾病的治疗打开了一扇门。

     (生物流系头条号签约作者)

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