学习的本质——长时程增强（一）
2021/2/22 10:13:24 生物流BioStream
小美最喜欢的“音乐”是自行车铃声。那是男朋友在窗外等候，载她一起去上学。
铃声让小美脸红心跳。
如今，小美已然迈入耳顺之年，当年的阳光小伙子也不复存在。然而，每每听见或悦耳，或嘈杂的自行车铃声，小美的心头还是禁不住充盈着幸福。
为什么一个中性的自行车铃声，会跨过男朋友，会穿过岁月，让小美感到幸福满面呢？Hebb在1949年就给出了答案。
Hebb认为，这是一个涉及突触可塑性的学习过程。如果突触前神经元先于突触后神经元放电，两者之间的突触连接增强。反之，则减弱。
如果每次感受铃声的神经元群体先放电，男朋友引发的幸福神经元就随后放电，则铃声神经元到幸福神经元的突触连接会增强。就是说，铃声神经元的放电很容易就引发幸福神经元的放电，这也解释了小美听到铃声为什么会感到幸福。
但对于科学家来说，Hebb理论的完美解释不是终点，相反，这里恰恰是另一个问题的起点。这个问题是：为什么两神经元同时发放会让它们之间的突触连接增强？答案在于突触的长时程增强。
长时程增强的发现
1966年，挪威神经科学家L?mo 在小鼠的海马发现了一个有趣的现象。海马在学习记忆中发挥着重要的作用，而海马的主要输入来自于内嗅皮层(Entorhinal cortex )。
海马的输入主要来自内嗅皮层
内嗅皮层神经元放电，会引起海马神经元的兴奋性突触后电位。如果给内嗅皮层输入海马的轴突施加高频的电刺激，轴突产生高频的发放，同时，海马也会观察到一连串的兴奋性突触后电位。
L?mo发现，一串高频刺激之后，海马神经元对来自内嗅皮层的单个电刺激电位反应变大了，时间变长了。并且，这种增强的性质可以维持很长一段时间，甚至长达几个月。科学家称这种现象为突触的长时程增强。
一串高频刺激后，海马对来自内嗅皮层的突触后兴奋性电位反应变大
这是Hebb理论的第一个实验证据。突触前内嗅皮层神经元放电在先，突触后海马神经元反应在后，多次重复后(高频刺激)，两者之间的突触连接增强。
那么，是什么介导了突触增强呢？答案是两种谷氨酸受体——AMPA受体和NMDA受体。
谷氨酸受体介导了突触增强
谷氨酸是组成生物体蛋白质的众多氨基酸中的一种，同时，也是中枢神经系统最常见的一种兴奋性神经递质。兴奋性递质，顾名思义，可以让突触后神经元兴奋的物质。
谷氨酸化学结构
谷氨酸有三类受体，其中两种为NMDA受体和AMPA受体，它们通常位于突触后膜。两种受体都是离子通道型受体。就是说，当谷氨酸和受体结合后，其自身的离子通道会打开，相应的离子就可以跨膜。
NMDA受体是钙离子通道，它在长时程突触增强中起着关键性的作用。如果用药物AP5(2-氨基-5-膦基戊酸酯)阻断NMDA受体，阻止钙离子内流，那么长时程突触增强就不会再发生。
但NMDA受体这位关键先生有点特别，它的钙离子通道不是随随便便就能打开的。
当谷氨酸和NMDA受体结合后，受体形变，钙离子通道打开。但这时钙离子还是没法通过，因为有一勇士挡在狭窄的关要处。
一夫当关，万夫莫开。
这位勇士叫做镁离子。它牢牢地守着入口，等待着它的白马王子。
突触后膜去极化使镁离子离开，钙离子通道打开
镁离子的王子是膜电位。当膜电位去极化时，镁离子在电场力的作用下离开钙离子通道，进入细胞外空间。然后，通道便打开了，钙离子就可以自由进入突触后膜，尽情地搞突触增强了。
也就是说，NMDA受体上的钙离子通道打开需要两个条件：谷氨酸和去极化。
那么，什么能让突触后膜去极化呢？不是NMDA受体，因为去极化后它的通道才能打开。答案是谷氨酸的另一个受体——AMPA受体。
AMPA受体是跟NMDA受体比，很单纯。它只是纯纯的钠离子通道。
谷氨酸和AMPA受体结合后，钠离子通道就打开了，没有别的幺蛾子。钠离子通道打开后，钠离子内流引起细胞膜去极化，进而引发NMDA受体上的镁离子离开钙离子通道，钙离子通道从而打开。
总结一个画面：谷氨酸在突触后膜上有两个受体兄弟，一个叫NMDA受体，一个叫AMPA受体。谷氨酸释放后，分别和两兄弟结合。结合后，率直的AMPA受体直接打开了它体内的钠离子通道，而城府很深的NMDA受体虽然打开了体内的钙离子通道，但它留了一手，让镁离子守关，钙离子无法进膜。这时，通过AMPA受体内流钠离子让膜去极化，把NMDA受体上的镁离子赶跑。之后，钙离子终于顺畅地进入突触后膜，做想做的事了。
那钙离子到底做了什么呢？
请看下集分解。
(生物流系头条号签约作者)
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