“生着生着没墨水了？” ——有意思的表观现象
2019/5/25 20:00:29刘琳丽 中国科学院北京分院
在生命科学的发展中，模式动物有着巨大的贡献，说起萌萌哒的模式动物，你的第一反应是什么？是传说中的实验小白鼠吗？
图一 我萌吗？
图片来源：https://www.vcg.com/creative/805270629
但是!!!我们今天的主角却是自带土豪色的Agouti小鼠。但看图片你可能会纳闷了，为啥属于同种的小鼠，为什么体型和颜色差别这么大呢？是不是老鼠妈妈在生产的时候生着生着就没“土豪墨水”了呢？
图二 不同毛色的
基因型的Agouti小鼠
图片来源：Dolinoy D C,Weidman J R, Waterland R A, et al.
Maternal genistein alters coat color and protectsAvy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome.[J].Environmental Health Perspectives, 2006, 114(4):567-572.
有的朋友会说，这个问题so easy!，首先这些小鼠的个体基因肯定是不同，而且会不会是有什么基因突变造成的呢？要寻求这个问题的答案，我们首先来了解几个基本的知识：
1：Agouti基因是一些哺乳动物的毛色基因的控制基因，控制的毛色为“鼠灰色”。正常情况下，啮齿类动物的Agouti基因表达在皮肤的毛囊中，因此，Agouti基因的表达直接影响了皮毛的颜色。除了可以控制颜色之外，Agouti的基因表达情况与能量代谢，肥胖，二型糖尿病，肿瘤的发生等相关。
图三 a/a基因型和
/a基因型的小鼠体型比较
图片来源：Rosenfeld CS, Sieli P T, Warzak D A, et al. Maternal exposure to bisphenol A and genisteinhas minimal effect on A(vy)/a offspring coat color but favors birth of agoutiover nonagouti mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(2):537-542.
2：Agouti基因有显性、隐形等位基因组。比如说，隐性等位基因a(nonagouti),是Agouti基因突变而来，不具有表达Agouti信号蛋白的能力，如果说是a/a型的小鼠，皮毛是纯黑色的。
(lethal yellow)是一个致死的突变基因。杂合的
小鼠皮毛是黄色的，而且体型非常的“肥大”。
(viable yellow)是因为有一个自带启动子的反转座子(可以理解为“跳跳基因”，非常的不安分，会在基因上跳来跳去)IAP(intracisternal A particle retrotransponson)的插入，导致了小鼠的Agouti基因过表达。从而引起小鼠的皮毛呈现黄色，并且会使小鼠出现肥胖等症状。(图三右侧简直就是“黄金鼠饼”呀!)
图四 a基因和
基因型的结构图
图片来源：：Dolinoy D C,Weidman J R, Waterland R A, et al.
Maternal genistein alters coat color and protectsAvy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome.[J].Environmental Health Perspectives, 2006, 114(4):567-572.
3：并不是基因相同表型就会相同。有时候基因完全一样，表型不一定会完全一样，这些现象往往和表观遗传密不可分。表观遗传的改变包括了DNA甲基化，组蛋白修饰，非编码RNA等。我们都知道DNA是由4个碱基---A,T,C,G构成的。DNA甲基化是指C(胞嘧啶)上多了一个化学修饰而已，这个化学修饰就是胞嘧啶上多挂了一个甲基(-CH3)。编码蛋白质的DNA启动子区发生发生甲基化修饰之后，可能导致基因的高表达或者是低表达。(选择
/a小鼠，就是希望通过改变DNA启动子区的甲基化状态，来看Agouti基因的表达。)
通过前面的背景知识，我们知道了Agouti基因的功能以及简单了解表观遗传，知道了基因型一样，表型可能不一样。回到之前看到的现象，我们进一步猜测是不是除了Agouti基因以外，其他基因差异表达也会导致这种肥胖基因的出现呢？为了解决这个问题，科学家们采取了“非常”手段， 让含有该突变的小鼠和同类系的小鼠通过近200代的近亲繁殖和强制性的杂合交配，保证后代小鼠基本上没有遗传差异。
基于前期铺垫，Waterland博士和Dolinoy博士他们设计了一组实验，第一步将
/a的老鼠和a/a的老鼠进行交配。按照遗传定律，后代的基因型只有2种：
/a，a/a(其表型差异也明显)。第二步，将怀孕
/a小鼠，分成2组，一组的饲料添加了VC，胆碱，叶酸，甜菜碱等可以促进DNA甲基化的食物，另一组则是正常的饮食，结果发现，喂有甲基化的饲料的组，小鼠出生后的皮毛表型颜色各异。
经过研究发现，IAP的启动子区域甲基化程度升高，导致了Agouti的基因沉默表达，小鼠的皮毛出现了偏棕色，IAP的启动子甲基化的程度不同，小鼠的颜色也不同，但是它们的基因型都是一样的。(图五中，Y0-Y5基因型都一样，但是颜色体重有差异)这一结果显示，在母亲怀孕期间，通过饮食对表观遗传的修饰可以影响后代的表型。
图五 交配产生后代的结果
图片来源：Rosenfeld C S , Sieli P T , Warzak D A , etal. Maternal exposure to bisphenol A and genistein has minimal effect onA(vy)/a offspring coat color but favors birth of agouti over nonagouti mice[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 110(2):537-542.
人的Agouti基因也已经被找到了。但是主要表达在脂肪，睾丸，卵巢等地方。我们都知道孕妇在怀孕之初会补充叶酸等营养物质。而人类也有Agouti基因，为什么人类的毛色没有什么差异呢？Agouti基因不在人的毛囊中表达，且与毛发着色没有什么关系。
此外，在日常生活中，“奇趣”生物现象，比如说：生着生着没墨的小猫。
图六 有一种萌叫做“生着生着没墨了”
图片来源：https://www.33iq.com/group/topic/15426/
还有有着“十只橘猫九只胖，还有一只压倒炕”的“美誉”的橘喵。难到自带“土豪色”的小动物，都有种迷之魔力嘛？(虽然之前介绍过Agouti基因表达有影响代谢的能力)
图七 橘猫是一种怎样的存在？
图片来源：http://m.sohu.com/n/493957517/
但是，但是，但是!还未有科学依据显现这些有意思的生物表型和表观有关系，这些现象会让人不禁好奇的问：这些和Agouti基因相关嘛？和表观遗传学相关嘛？
这些奇趣的表观遗传生物学现象具体的机制，会随着今后的研究得到解释，还有更多未知的有意思的现象在等待探索和发现!
(作者：北京基因组所 刘琳丽)
参考文献：
1. Dolinoy D C, Weidman J R, Waterland R A, et al. Maternal genistein alters coat color and protects Avy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome.[J]. Environmental Health Perspectives, 2006, 114(4):567-572.
2. Rosenfeld C S, Sieli P T, Warzak D A, et al. Maternal exposure to bisphenol A and genistein has minimal effect on A(vy)/a offspring coat color but favors birth of agouti over nonagouti mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(2):537-542.
3. 杨云青, 高丹玫, 郭宗圣. Agouti和Agouti相关蛋白的一些生物学内涵[J]. 动物学杂志, 2008, 43(5):144-152.
来源：北京基因组所供稿
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