【创新工程进展快报第169期】基础医学研究所余佳团队发现甲基转移酶METTL3独立于m6A修饰的翻译调控新机制
2022/9/8 20:23:28 中国医学科学院新闻中心

    

     2022年8月4日，中国医学科学院基础医学研究所余佳团队在Nature Cell Biology《自然细胞生物学》发表了题为“METTL3 preferentially enhances non-m 6 A translation of epigenetic factors and promotes tumourigenesis”(METTL3通过促进非m6A修饰的表观调控因子的翻译促进肿瘤发生发展)的论文，报道了甲基转移酶样蛋白3(Methyltransferase 3, METTL3)在肿瘤中非m6A修饰依赖(m6A-independent)的新型功能，并鉴定出METTL3通过与poly(A)结合蛋白PABPC1互作,特异性促进一系列表观调控因子翻译的新机制。

     该研究团队在METTL3的亚细胞定位筛查中发现,不同于大多数情况METTL3与METTL14、WTAP共定位于细胞核(三者组成甲基转移酶复合体MTase，负责催化m6A修饰的产生)，在胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病中，METTL3特异性富集在肿瘤细胞的细胞质中。并且METTL3在细胞质的富集程度与肿瘤进展密切相关，其中以胃癌最为显著(图1)。后续的功能实验证实，胞质特异性表达在的METTL3确实能够促进胃癌的发生发展。

    

     图1. METTL3在胃癌细胞质中特异性富集

     研究团队进一步通过MeRIP-seq、CLIP-seq探究METTL3在胃癌细胞质中的致癌新机制。分析和验证发现，胃癌细胞中METTL3更倾向于结合在非m6A修饰的转录本上并增强其翻译效率，提示其不依赖于m6A修饰的新型功能(图2)。进而通过质谱分析鉴定出一系列在细胞质中与METTL3互作的蛋白质。与以往报道的在细胞核内作为m6A“书写器”或细胞质内作为m6A“阅读器”的身份所不同的是，在胃癌中发现，METTL3能够与细胞质中poly(A)结合蛋白PABPC1相互作用，通过增强PABPC1与帽结合复合物eIF4F结合的稳定性促进mRNA 成环，并最终影响翻译起始和核糖体再循环过程(图3)。此外，野生型和甲基化转移酶活性缺失的METTL3均能通过促进非m6A修饰的表观遗传调控因子的的翻译加速胃癌进展；相反，在胃癌细胞系和患者来源的异种移植瘤模型中抑制METTL3的表达均能延缓胃癌细胞的生长，提示METTL3在胃癌中的潜在治疗价值。

    

     图2. METTL3倾向结合于非m6A修饰的转录本并促进其翻译

    

     图3. METTL3通过与PABPC1互作调控关键表观因子的翻译促进胃癌发生发展

     该研究揭示了METTL3不依赖于m6A的新型、非经典调控机制，丰富了对RNA甲基化关键分子METTL3的全面认识；更重要的是，发现在包括胃癌在内的多种肿瘤中，细胞质中的METTL3丰度与患者生存期密切相关。因此，在这些肿瘤中，抑制METTL3或METTL3-PABPC1互作代表了比靶向其甲基转移酶活性更有前途的治疗方法。

     该研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-019；2021-I2M-1-040)等项目的资助。基础医学研究所余佳教授和王芳教授、药物研究所金晶教授、重庆肿瘤医院的邹冬玲教授为论文共同通讯作者，基础医学研究所魏雪菊、霍悦博士、皮静楠博士、高玉风博士、何漫漫博士、南方医科大学饶栓教授为论文的共同第一作者。

     论文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00968-y

     供稿|基础医学研究所审核|科技处监制|张勤 主编|高翠峰编辑|沈青茁

    

    

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