【团队新作】新曙光-纳米材料助力放射治疗
2018/12/13 16:24:57紫冬君 中国科学院自动化研究所

    

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     【今日聚焦】

     近年来，随着纳米材料在生物医学应用中的蓬勃发展，大量研究表明多功能纳米材料可作为放疗增敏剂，通过光电效应、热效应或直接调节乏氧等手段，直接或间接增强α、β、γ射线或各类x射线对乏氧肿瘤细胞的杀伤，且可降低放射线对正常组织的伤害，由此提高放疗疗效，具有巨大的研究价值与临床转化前景。

     癌症的高死亡率让人谈癌色变。时至今日，纷繁的治疗方式还是无法彻底杀灭肿瘤。放射性治疗作为治疗的最后手段，能够提高晚期患者的生存时间。对于晚期的患者而言，其呈指数型增长的肿瘤细胞需要大量的能量与氧气。能量与氧气的供应不足，就造成了肿瘤生长环境的乏氧状态。这种乏氧的环境下，肿瘤细胞“免疫”了放射线，甚至会在放射性射线的照射下发生变异，并转移肿瘤，进一步导致肿瘤恶化。因此，放疗增敏的药物成为放疗的重要选择。目前，科学领域将放疗增敏的药物与纳米材料有机的结合，借助纳米材料的多重优势，包括氧传递效应，直接将氧气送达肿瘤部位来增敏；多孔效应，提高单位面积的增敏药量；以及协同效应，通过多级治疗方式增敏放射。提高了增敏效应，从而提高放射性治疗的疗效，为患者守护好肿瘤治疗的最后一道防线!

     编译自：Li J, Shang W, Li Y, et al. Advanced nanomaterials targeting hypoxia to enhance radiotherapy[J]. International journal of nanomedicine, 2018, 13: 5925.

     放射治疗是指利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等，虽然放疗只有区区几十年的历史，但得到了快速的发展，大约70%的癌症患者在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40%的癌症可以用放疗根治。

     实体肿瘤内部肿瘤细胞迅速生长和繁殖，其速度远远快于人体正常组织，因此肿瘤中血管的生长不能满足肿瘤细胞的需要，以致部分肿瘤细胞供血不足，缺乏氧气和营养物质，导致乏氧。

     多年以来，国内外的各种基础和临床研究均已证实肿瘤组织中乏氧细胞的存在。乏氧细胞处于“冬眠”状态，不能进行正常的有丝分裂，随着周围的富氧细胞被放化疗杀死后，其乏氧状况得到改善，仍然可以继续分裂和增殖。由于放疗有氧效应的存在，乏氧细胞本身对射线不敏感，具有放射抗拒性。另外，乏氧细胞在照射后自身修复能力更强。乏氧细胞的存在不仅容易导致放化疗失败，而且也容易导致基因突变和肿瘤转移的发生。

     针对乏氧细胞的影响，使用放疗增敏剂联合放疗或同步放化疗是临床常用的方法之一。放疗增敏剂是指某些能增加射线对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用，而对正常组织基本没有影响的一类药物。

     近年来，随着纳米材料在生物医学应用中的蓬勃发展，大量研究表明多功能纳米材料可作为放疗增敏剂，通过光电效应、热效应或直接调节乏氧等手段，直接或间接增强α、β、γ射线或各类x射线对乏氧肿瘤细胞的杀伤，且可降低放射线对正常组织的伤害，由此提高放疗疗效，具有巨大的研究价值与临床转化前景。

    

    

     将氧气直接递送到肿瘤区域，是改善肿瘤乏氧最直接的方法。全氟化碳(perfluorocarbon，PFC)是碳氢化合物中的氢原子被氟原子取代后形成的一类化合物，具有低表面活性，分子不易聚集，分子间堆积疏松的特点，像一块"海绵"一样，使它有较大空间供气体分子自由进出。对氧的溶解和释放可在10毫秒内完成，比人的血红蛋白所需要的30毫秒要快得多，因此可借助其乳剂微泡结构直接通过血液运输氧分子至肿瘤乏氧区域改善乏氧。

     Teicher等人静脉注射全氟化碳8ml/Kg，可直接将肿瘤乏氧区域将85%降低至27%。相似地，Song Wenjing等人设计了一种水滴状的纳米材料，这种材料不仅可以运输氧分子，其独特之处在于可被外界超声波刺激而改变形貌，进而选择性释放氧气，并且可以通过血液循环至肺部重新充氧，实现载体循环。

     另一方面，人体存在着诸如血脑屏障，内皮吞噬系统等免疫屏障，大部分纳米材料作为外源性物质很难穿透这些屏障到达肿瘤部位。为了跨越这道难以逾越的鸿沟，研究者们将人体红细胞的胞膜分离出来，可以用来包裹纳米材料。惊奇地发现生物膜显著提高了生物相容性，使得纳米材料可渗透至瘤体乏氧区域内部，联合放疗起到了良好的放疗增敏效果。

    

     亲电子类放疗增敏剂是一种安全有效的药物。它们放大可使射线对肿瘤的杀伤作用，从而提高放疗的疗效；另一方面，它们可以抑制DNA修复酶的活性，防止肿瘤"死灰复燃"。

     金，铋，钆，镱等高原子序数元素在受到射线激发时，其原子内部电子也随之活跃，放大周边的电离辐射而增强对肿瘤细胞的杀伤，因而被用作一类经典的放疗增敏剂。以这些元素为基础的纳米材料，也被大量地用作放疗增敏剂。

     有趣的是，研究发现随着纳米粒子的大小变化，肿瘤细胞对纳米粒子的摄取程度亦不同，13纳米的金颗粒相比其他尺寸被细胞摄取最多，是微观层面上的一大发现。另一方面，纳米材料在微观层面具有着丰富且独特的形貌特征，通过对制作工艺的控制，可合成出叉状，棒状，球状，甚至三角形等不同形状的纳米材料。令人惊奇的是，进一步的研究发现纳米材料的形状亦对放疗的疗效有显著影响，球状材料的放疗增敏效应最好，最有利于增加放疗的疗效。

    

     部分纳米材料具有独特的"多孔"状机构，如同珊瑚一般，具有较高的比表面积。这种结构可利用静电吸附作用装载大量小分子药物，显像剂或增敏剂协同递送至肿瘤区域，与直接在血液中给药相比提高了递送效率。

     研究者们通过不同的方法合成二氧化硅(SiO₂)，可得到不同尺寸及功能的介孔硅纳米材料。有研究者设计了独特的"牛角形"介孔硅材料，不仅可同时运输化疗药物与放疗增敏剂，而且可借助其合成过程中添加的荧光基团，利用荧光"看到"药物在体内的位置及含量，有效实现了诊疗一体化策略。

     另一方面，脂质体(liposomes)是一种经典的脂质双分子层纳米材料，与人体细胞中的磷脂双分子层结构类似，因而具有极高的安全性和生物相容性。借助脂质双分子层中间的孔隙，形成封闭囊泡(vesicles)，可高效地递送药物。有研究者用脂质体包裹化疗药多柔比星，并偶联放疗增敏剂硝基咪唑，结果发现相比于静脉直接给药，更多地脂质体材料可穿过血脑屏障到达肿瘤部位，实现更高的放疗增敏效应与同步放化疗协同效应。

    

     X光/近红外响应性纳米材料。由于放疗中放射线无法100%集中于肿瘤区域，不可避免地会照射到正常组织而产生副作用，考虑到人体对射线承受能力有限，因而放疗总剂量也存在一定局限。

     光响应性纳米材料可在X光/近红外光等外源性光源激发下，发生结构或性质的改变，继而在肿瘤位点特异性释放或激活药物，因此可大大减少对正常组织的损伤。

     其中最为常见的载药为硝基咪唑类乏氧增敏剂，有研究者等人设计了一种新型的纳米材料，其独特性在于可在X光照射时释放释放NO(一氧化氮)以改善肿瘤内部放疗敏感性，且释放剂量与照射剂量在一定范围内成正比，使得治疗剂量更有利于个体化。以保护正常组织间接提高疗效为目的，有研究者利用硒元素的放射保护作用设计新型壳核结构硒化铋纳米材料(PVP-Bi2Se3@Sec NPs)，除可利用铋高序数元素的特性增强放疗疗效外，大量硒元素可释放入正常组织，显著降低了放疗对周围正常组织的副作用。

     尽管如此纳米材料在乏氧增敏方面仍然存在一些挑战，如乏氧区域血供不足导致材料难以在该区域富集，高序数元素长期滞留的毒性问题等。就目前而言，纳米材料在乏氧区域的分布及有效靶向仍不明确，有进一步研究的价值；另外，乏氧区域成像与乏氧增敏效应的诊疗一体化策略纳米探针，一定程度上可能揭示目前放疗增敏效果不佳的原因。综上所述，针对肿瘤乏氧的放疗增敏纳米材料具有研究价值与临床转化前景。

     参考文献

     [1] Teicher BA, Rose CM. Oxygen-carrying per?uorochemical emulsion as an adjuvant to radiation therapy in mice. Cancer Res. 1984;44(10): 4285–4288

     [2] Song G, Ji C, Liang C, et al. TaOx decorated per?uorocarbon nanodroplets as oxygen reservoirs to overcome tumor hypoxia and enhance cancer radiotherapy. Biomaterials. 2017;112:257–263

     [3] Gao M, Liang C, Song X, et al. Erythrocyte-membrane-enveloped perfluorocarbon as nanoscale artificial red blood cells to relieve tumor hypoxia and enhance cancer radiotherapy. Adv Mater. 2017;29(35):1701429

     [4] Dou Y, Guo Y, Li X, et al. Size-tuning ionization to optimize gold nanoparticles for simultaneous enhanced CT imaging and radiotherapy. ACS Nano. 2016;10(2):2536–2548

     [5] Ma N, Liu P, He N, et al. Action of gold nanospikes-based nanoradiosensitizers: cellular internalization, radiotherapy, and autophagy. ACS Appl Mater Interfaces. 2017;9(37):31526–31542

     [6] Cui L, Her S, Dunne M, et al. Significant radiation enhancement effects by gold nanoparticles in combination with cisplatin in triple negative breast cancer cells and tumor xenografts. Radiat Res. 2017;187(2):147–160

     [7] Fan W, Shen B, Bu W, et al. Design of an intelligent sub-50 nm nuclear targeting nanotheranostic system for imaging guided intranuclear radiosensition. Chem Sci. 2015;6(3):1747–1753

     [8] Du J, Gu Z, ssYan L, et al. Poly(vinylpyrollidone)- and selenocysteinemodifed Bi2Se3 nanoparticles enhance radiotherapy effcacy in tumors and promote radioprotection in normal tissues. Adv Mater. 2017; 29(34):1701268.

     【Autoencoder - 自编码器(Part 1)】自编码器是神经网络的一种，经过训练后能尝试将输入复制到输出。自编码器内部有一个隐藏层h，可以产生编码表示输入。该网络可以看作由两部分组成：一个由函数h=f(x)表示的编码器和一个生成重构的解码器r=g(h)。

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     作者：李佳(中科院分子影像重点实验室)

     指导老师：尚文婷

     排版：松栩栩

     编辑：鲁宁

    

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