Nature以两篇“加速预览”论文解释了，为什么羟氯喹治疗COVID-1
2020/7/25 9:02:47 老陈医聊

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     关键词：COVID-19；氯喹；Nature

     2020年2月4日，中科院武汉病毒研究所在Cell Research 杂志在线发表题为“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”的“Letter to the Editor”研究论文。该研究发现：瑞德西韦和氯喹在体外控制2019-nCoV感染方面非常有效。

     见：新找到一个“便宜又可用”的抗2019-nCoV候选药物!

     此后，这两个候选药物成为世界各国争相验证的药物。其中瑞德西韦已经被证明可以降低COVID-19住院患者的住院天数，进一步的分析甚至更发现其可以显著降低住院(重症而非危重)患者的病死率。见：【快讯】瑞德西韦再变脸，降低重症新冠肺炎死亡风险达62%。

     但是另外一个注册最多羟氯喹/氯喹临床试验却一波多折，依次经历了体外试验有效、小样本量显示有效、美国总统带药、哈佛专家逆转、数据造假、顶尖杂志撤稿、WHO被忽悠+诸多国家被骗、大样本量RCT研究显示无效等。见：【纠错】美国FDA撤销对羟氯喹/氯喹治疗COVID-19的紧急使用授权；完整回顾，引以为鉴

     原本的“可能改写COVID-19治疗史”的神药，为什么临床上却无效？到底是什么原因导致这一巨大偏差？Nature杂志于2020年7月22日以两篇加速预览的论文形式，对这一问题做了完整解答。

     第一项研究，弥补了羟氯喹缺少动物实验的不足。

     之前瑞德西韦在细胞系，恒河猴和临床试验中的评估数据非常全面相比，但HCQ的动物实验数据很少。见：中国科学院和美国国立卫生院联合完成了瑞德西韦的药物研发环

    

    法国巴黎大学在Nature发表文章报道了在食蟹猴模型评估HCQ治疗COVID-19的疗效，论文的题目是“Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates”。HCQ的抗病毒假设最早来源于中科院武汉病毒所发现的HCQ在Vero E6细胞中具有抗病毒活性，而法国研究组肯定了这一结论。他们在非洲绿猴肾细胞Vero E6中再次证明HCQ可以抑制病毒，但是在重建的人呼吸道上皮细胞中则无法抑制病毒。这提示病毒感染的Vero E6细胞系模型本身的低仿真性。在食蟹猴模型中，该研究设计了5种方案：1)感染后1天给予高剂量；2)感染后1天给予低剂量；3)感染后5天给予低剂量；4)感染后1天同时给予HCQ+阿奇霉素(AZTH)；5)在感染前预防用药。

    

    (原文图1. 研究设计和治疗后感染新冠病毒食蟹猕猴的病毒载量)

    

    (原文图2. 羟氯喹治疗后感染新冠病毒食蟹猕猴的肺部改变)

    

    (原文图3. 感染新冠病毒食蟹猕猴的药代动力学和病毒改变)

    

    (原文图4. 羟氯喹治疗后感染新冠病毒食蟹猕猴的血浆细胞因子和趋化因子改变)

     结论：

     研究发现，HCQ不能在任何一组感染新冠病毒的食蟹猕猴降低病毒载量；HCQ也不能预防SARS-CoV-2感染，因此不建议将HCQ用于COVID-19患者。

     第二项研究，解释了为什么之前的体外实验有效、而临床无效。

     德国学者在Nature发表文章报道了用人肺上皮细胞验证氯喹疗效的研究结果，论文的题目是“Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2”。

    研究人员发现，在肺细胞系中氯喹无法有效防止新冠病毒入侵细胞；而氯喹在常用的肾细胞系中确实阻止新冠病毒入侵细胞。

    

    (原文图1. 氯喹未能阻止新冠病毒感染人类肺细胞)

     进一步研究发现，之前研究用的肾Vero细胞系中并没有表达一种称为TMPRSS2的丝氨酸蛋白酶，而肺上皮细胞中表达TMPRSS2，能够帮助新冠病毒进入到肺细胞内。并且，当研究人员将TMPRSS2蛋白酶表达在Vero细胞系中之后，可以发现氯喹也不再能够抑制新冠病毒入侵这些表达TMPRSS2的Vero细胞。

     Hanson解读：这是两项了不起的研究，法国的研究在非洲绿猴肾细胞Vero E6中再次证明羟氯喹可以抑制病毒，但是在重建的人呼吸道上皮细胞中则无法抑制病毒；且动物实验显示，羟氯喹不能在任何一组感染新冠病毒的食蟹猕猴降低病毒载量，羟氯喹也不能预防新冠病毒感染。德国的研究则进一步解释了法国研究中未回答的问题。因为TMPRSS2表达在肺细胞上皮而非肾脏细胞，这个蛋白酶会帮助新冠病毒进入到人体细胞；所以氯喹在肾Vero细胞系可抑制新冠病毒、而人肺细胞中不起作用。

     就在刚刚，新英格兰医学杂志发表了来自巴西的重磅文章，报道了504名轻中COVID-19患者接受羟氯喹合并或不合并阿奇霉素治疗的开放标签临床试验，15天后接受羟氯喹与对照组的临床表现无显著差异。这是一项最新的关于羟氯喹的大型临床研究。而这个时候，一直和美国总统特朗普一样鼓吹羟氯喹疗效的巴西患病总统，还在吃着羟氯喹。而这两个国家感染新冠病毒的人数独霸世界前两名。

     感染了新冠病毒的巴西总统应用羟氯喹和阿奇霉素治疗，“我感觉很好”。

     留给读者的思考题(进一步可能的研究课题)1)鼻炎上皮细胞中有没有TMPRSS2表达？是否也会和肺上皮细胞一样？2)部分新冠病毒感染者以胃肠道症状为主，胃肠道细胞有没有TMPRSS2表达？因为这能够解答这些问题：对于胃肠道症状为主的COVID-19患者，氯喹治疗是否有效。3)COVID-19患者病死，不仅仅是因为呼吸衰竭，还是因为其他多脏器功能衰竭，比如肾脏功能障碍。那么用氯喹后，COVID-19患者的肾脏损伤能否就会减轻？欢迎大家在群里继续烧脑。

     全文链接：

     https://www.nature.com/articles/s41586-020-2575-3

     https://www.nature.com/articles/s41586-020-2558-4

     编辑：Henry，图片来自于网络，版权归原作者所有。

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