约翰霍普金斯大学设计的ACE2“液体口罩”可有效防治新冠感染？
2023/1/13 23:44:17 诚君健谈

    

     越来越多的证据表明，鼻腔是新冠病毒感染人体的主要的入口和病毒库。

    

     因而，通过鼻腔喷雾给药也成了防治新冠感染药物设计和研发的一个热门方向。

    

     到目前为止，已经数种喷鼻疫苗或药物被批准上市。

    

     比如，国内生物科技公司东方略就在日前推出了一款用于预防新冠感染的IgM型纳米免疫球蛋白喷雾剂，由于其预防新冠感染的机制类似于戴口罩，而被称为“液体口罩”。

     然而，由于东方略这款“液体口罩”的主要有效成分是新冠病毒特异性IgM型，随着病毒变异而不断获得免疫逃逸能力，其对新的病毒变异体的有效性必将受到影响。

    

     美国约翰霍普金斯大学设计了一种基于血管紧张素转换酶2(ACE2)的“液体口罩”，可以避免免疫球蛋白“液体口罩”的上述缺陷，理论上可以通用于任何冠状病毒感染的防治。

    

     众所周知，新冠病毒刺突蛋白与分布于宿主细胞细胞膜上的ACE2酶的结合是新冠病毒感染细胞、复制和传播的第一步。

     不管病毒如何变异，只要能阻止病毒与ACE2的结合就可以起到预防感染的作用。

     已知，ACE2以膜结合和可溶性这两种形式存在，两者具有相同的酶功能和病毒结合功能，但只有膜结合ACE2才被认为是新冠病毒感染细胞的“入口”。

     这样，理论上讲，如果将可溶性ACE2作为一种药物使用，可以通过“抢先占领”与新冠病毒表面刺突蛋白结合阻断病毒进入宿主细胞的机制，来防治新冠的感染。

     但是，将可溶性ACE2作为药物使用至少存在3个方面的问题。

     一是，ACE2这种酶特别不稳定，在体内会被快速降解，特别是在炎症环境中。

     二是，如何将ACE2输送到其作用靶位点也成问题。如果通过静脉输入给药，体内并没有将之从血液循环送到肺部上皮表面的主动转运机制。

     另一方面，鉴于ACE2作为一种羧肽酶在调节心血管功能、高血压和先天免疫系统中都具有重要生理作用，目前并不能确定全身给予具有酶活性的ACE2是否会给宿主带来未知的中长期并发症。

     为了解决上述问题，约翰霍普金斯大学研究人员使用超分子纳米结构技术设计了一种可以“装载”ACE2的超分子细丝的细丝状分子链，命名为fACE2；经过鼻腔喷雾给药用于新冠感染的防治。

     研究人员首先设计了一种生物肽两亲物(PAs)，这是一类能够在水溶液中自发结合形成一维超分子生物材料的分子构建单元，可以提供能够结合在其表面“装载”活性ACE2的细丝物质。

    

     研究已知，ACE2发挥蛋白水解酶活性的分子结构区域与作为病毒受体结合域是相互独立，且相互不干扰。研究人员利用酶-底物复合技术抑制了ACE2作为生物酶的活性，但保留了与病毒结合的受体活性。

     然后，将这种物质溶于水中，制备成喷雾剂。经过鼻腔喷雾给药，可以在鼻腔内和覆盖肺上皮的粘液层上形成一层“装载”了ACE2的丝网状液体层。其中的ACE2可以作为“诱饵”，抢先与进入的新冠病毒结合，可以有效有效地捕获新冠病毒，防止其对宿主细胞的感染。

    

     通过体外实验，研究人员证实，经过喷雾给药后，fACE2仍保持其丝状形态，平均轮廓长度近350纳米，这种长度的丝状结构最有利于分布和扩散在气道上皮顶部的粘液层中，起到诱捕新冠病毒的作用。

     在实验小鼠进行的体内实验结果显示，气雾剂给药后，fACE2不仅可以分布到鼻腔粘膜层，也可以有效递送到支气管和肺上皮表面的粘液层；并保留了与新冠病毒结合的能力。

    

     并且，相比于溶解于液体中的ACE2，fACE2具有更好的稳定性，可以在气道上皮粘液层较长时间停留。

     重要的是，肺组织切片的组织学表明，fACE2的使用对组织细胞没有明显的结构损伤、诱导凋亡，导致炎症反应或中性粒细胞浸润的迹象。这些结果说明，fACE2不仅可以在肺组织中的长期滞留，并且具有相当的安全性和生物相容性。

    

     在fACE2诱捕新冠病毒的动物实验中，雾化吸入2天后，与对照组相比，使用fACE2的小鼠肺组织病毒载量低得多；同时大幅度减轻由病毒感染导致的肺部炎症和相关病理学变化。

     总之，初步证据表明，约翰霍普金斯大学设计的基于ACE2的“液体口罩”可以有效防治新冠病毒的感染；由于其作用靶点是ACE2，应该可以广泛用于所有冠状病毒的感染的防治。

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