激素用于新冠治疗，在重症可救命，在非重症反而会催命？为什么？
2023/1/15 23:57:23 诚君健谈
我说，“激素能降低重症，特别是危重症新冠病人死亡率，却增加非重症新冠病人死亡风险”。
有的网友表示难以理解：“重症都能用，轻症用上不应该疗效更好吗？不理解!”
要正确认识这个问题，至少需要了解新冠病毒是如何导致疾病，疾病发生发展的过程，以及激素是如何起作用的。
新冠病毒感染导致疾病的机制
新冠病毒感染引起的疾病主要问题不在病毒感染本身，而在于病毒以及感染导致的轻微破坏引发免疫系统对病毒的战争和对损伤的修复反应，即炎症反应。
不同的病毒感染对被感染细胞的损害有很大差异。有的病毒感染会导致大量被感染细胞的严重破坏。比如，研究发现，流感病毒和呼吸道合胞病毒感染就可以造成受感染呼吸道上皮细胞的显著破坏。
而另一些病毒感染，仅造成轻微的直接损伤。比如，鼻病毒和冠状病毒(包括新冠病毒)感染就近引发被感染的呼吸道上皮细胞的轻微伤害。
但是，不管伤害是不是严重，作为外来入侵者，病毒一旦被免疫系统识别，就会引起免疫系统发动的旨在清除入侵者，以及修复损伤的生物反应，即炎症反应。
具体来说，病毒引发免疫反应的主要是其RNA，可以被先天免疫细胞群(包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞)上分布的Toll样受体(TLRs)识别。
所谓人如其名，这些细胞的战斗技能就是直接吞掉病毒甚至是被病毒感染的细胞。这些细胞中含有大量溶酶体，作用类似于武侠小说中的“化尸水”，可以“化”掉病毒，却可以保留并提取病毒的抗原性，并将这个信息传递到依附于这些吞噬细胞上的淋巴细胞。
我们知道，淋巴细胞可以B细胞和T细胞，不同细胞群具有不同的战斗技能。
如果这种病毒是一个“老熟人”(以前感染过或者接种过疫苗)，而还能被当时被激活的免疫记忆细胞记得住，就会直接激活特异性免疫反应(我们打疫苗的目的就是要建立起这种特异性免疫反应，也就是所谓的获得性免疫力)。
通常，特异性免疫反应就如同现代战争中制导导弹为主要武器的“精准打击”，打得相当“稳、准、狠”。只要这种特异性免疫反应还足够有效，战斗一般会以迅雷不及掩耳盗铃之势结束，甚至不会引发任何疾病表现，即不会表现明显的临床症状；或者仅表现轻微的疾病。当然了，如果这种特异性免疫反应不那么高效，战斗也可能稍微激烈一些，临床上表现为一定的疾病过程。
如果感染的病毒是一个完全的“陌生人”，只有依靠先天性免疫反应来“摸着石头”战斗。
这种战斗一般会采取全民动员，全民皆兵的形式进行，会激活各种免疫细胞，释放各种细胞因子发动大规模炎症反应，因此参与反应的细胞因子也叫炎症因子。
炎症因子的种类非常多，各有自己不同的功能。
比如，仅白细胞介素就有近百种之多。
其中，在新冠病毒感染引发的免疫反应中，白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子更为关键。
这些细胞因子不仅介导炎症反应，还激活环氧化酶诱导前列腺素的产生而引起发烧。
由此可见，发烧并不是导致炎症反应和疾病的“原因”，而是发烧与炎症反应都是并行的疾病的“结果”。
病毒感染本身的损害有限，但免疫炎症反应的损伤根据反应的程度却具有很大的可变性。
炎症反应可以导致炎症部位聚集大量各种免疫细胞，释放各种细胞因子，有的可以引起疼痛；有的引发血管扩张，血液循环增加，局部发红发热；有的导致毛细血管渗透性增加，这尽管有利于免疫细胞从血管跑到炎症部位，但同时也会造成血液中蛋白质、水分和电解质的渗出，从而导致局部水肿，渗出的蛋白质会形成膜状结构，如果不能被完全再吸收，还会引起慢性炎症增生反应和纤维化；这些反应和损伤就会导致器官、组织和细胞的破坏和功能障碍。
其中，有新冠病毒感染引发的肺炎，局部渗出的危害最大，不仅可以导致严重肺水肿，大量的蛋白渗出形成的膜状结构可以阻碍肺泡的换气功能，并刺激后续的增生反应导致肺纤维化——这也是严重的新冠肺炎在X线检查中呈现白肺的原因。
不仅如此，如果病毒的复制得不到有效抑制，而是持续大量复制；或者免疫系统本身调节失灵，都会引发更强烈的全身炎症反应，这就是所谓的“炎症风暴”。
新冠病毒，以及此前的SARS，之所有会导致快速进展的肺炎，并发展成呼吸窘迫综合征，“炎症风暴”都是这个疾病过程中的核心环节。
其中，白细胞介素6，被认为是新冠病毒感染导致全身炎症风暴的最核心炎症因子。
当然了，生物体系之所以能保持稳态，在于各种生理病理反应都有相辅相成的拮抗机制。
新冠病毒感染的炎症反应和发烧也不例外，有各种促进炎症和引发发烧的细胞因子，体内也就有相应的抗炎机制和退烧机制(内源性退烧机制在此前的文章中我已经介绍过)。
总之，新冠病毒感染的主要致病机子不是感染本身，而是感染引发的炎症反应及其激烈程度。
新冠病毒感染的疾病过程
对于感染肺部的新冠肺炎来说，疾病经历以下不同的阶段:
早期感染阶段，肺部炎症阶段，以及过度炎症阶段。
当然，只有重症和危重症才会发展到过度炎症阶段，这个阶段的病理反应不仅有快速进展的严重肺炎(大白肺)，全身炎症风暴还会导致多系统器官的损害、功能障碍，甚至衰竭，发展到危重病阶段。
炎症反应和发烧在疾病中的作用
对于包括新冠病毒在内的病毒感染来说，免疫系统之所以发动炎症反应是因为，这是生物长期进化得来的抵御外敌入侵和修复损伤的只要机制。
尽管有些抗病毒药(数量和效率都有限)可以有效抑制特定病毒的复制；但，身体从根本上清除病毒，并获得最终的康复，最终仍是炎症反应起着决定性作用。
其中，发烧可以从炎症反应的几乎所有环节来对其加持，提高免疫系统战斗的效率。
因此，发烧是一种帮助免系统与入侵外度战斗的强有力支持。
研究表明，身体核心温度维持在39.5℃，对免疫系统的加持作用最高效；而且，这个温度能维持6小时，加持作用才能得到最充分体现。这也不使用退烧药的自然发烧周期通常在6小时以上，相应的使用退烧药会降低免疫反应有效性的机制。
肾上腺糖皮质激素治疗新冠的作用机制
肾上腺糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一种内源性类固醇激素，在体内具有非常广泛的作用。
因此，使用外源性激素，尤其是大量使用，也会在体内引发广泛的生理和病理效应，体现为广泛的药物治疗作用和副作用。
研究已知，糖皮质激素是一种强力的免疫调节剂，主要发挥免疫抑制效应。
糖皮质激素的免疫抑制效应机制包括不改变基因表达的非基因组机制，和改变基因表达的基因组机制。
糖皮质激素可以通过以上两种机制，一方面增加抗炎因子的产生和释放，同时又会阻断炎症因子的产生和分泌，从而从炎症反应和各个环节，和“正反两个方面”来全方位的抑制炎症。
具体的过程非常复杂，我们只需要知道一点，那就是糖皮质激素对炎症反应的抑制几乎无孔不入，涉及严重反应的几乎全部细胞和细胞因子(包括炎症因子和抗炎因子)。
同时，这种全方位炎症抑制作用自然包括抑制引发发的白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子在内的内源性致热源，从发挥远比布洛芬等非甾体消炎药更高效的退烧作用。
糖皮质激素的这种强力退烧作用，最终起到的仍然是炎症抑制，以免疫抑制作用。
如上所述，新冠肺炎重症和危重症的发生机制就是体内过度炎症反应的结果。
因此，在新冠肺炎重症和危重症阶段使用皮质激素，可以有效抑制过度的全身炎症反应综合征，从而有效的治疗作用。
实质上，迄今为止，有足够证据证明可以治疗重症和危重症新冠肺炎而有效降低希望风险的药物只有肾上腺糖皮质激素。
包括小分子抗病毒药在内的其他药物，即便有作用，也远逊于肾上腺糖皮质激素。
肾上腺糖皮质激素为什么反而会增加非重症新冠患者的死亡风险？
一方面，如上所述，在病毒感染和肺炎阶段，身体所能依靠来抵御或清除病毒，修复损伤的唯一机制就是免疫炎症反应。
这也是像艾滋病患者等免疫反应低下的人更容易感染病毒，感染后更容易迁延不愈的原因。
因此，在上述两个阶段，不过度干预，包括不使用消炎退烧药强行退烧。就是对新冠最好的治疗。
相反，不要说使用肾上腺糖皮质激素，就是使用布洛芬来消炎退烧，也是对免疫炎症反应的抑制，都可以造成不良的后果。
比如，有研究发现，在流感流行期间，人群中广泛使用布洛芬退烧，可以增加5%的死亡率。
另一方面，使用肾上腺糖皮质激素的潜在副作用可用“罄竹难书”来表述，真的是很难一一说清楚。
其中，有一些副作用是即时或在短期内就会发生，而且可以严重到致命车程度。比如，引发糖尿病恶化，导致致命的重症酸中毒；又比如，导致消化大出血，等。
我们知道，新冠死亡主要发生在高龄、有严重基础病的人群。
而这些人群有两个基本特点，一是免疫力弱；二是经不起折腾。
对于这些人群来说，一旦感染新冠病毒，如果没有出现重症迹象，最好的治疗就是在强化基础病治疗(比如，糖尿病患者改用胰岛素控制血糖)的基础上，严密观察疾病的变化，不使用任何克抑制免疫反应的药物就是最好的“治疗”。
相反，使用皮质激素，甚至布洛芬等退烧药，都可能会因为免疫抑制效应而导致病毒复制的失控，从而发展成重症和危重症。
同时，还会因为药物的毒副作用而增加器官损害和功能障碍，甚至死亡的风险。
地塞米松与Paxlovid“相克”
当然，如果药物可用，又没有用药禁忌，及早使用抑制病毒复制的药物，或者有好处(这些药物的副作用也很多，需要充分考虑代价效益关系)。
同时，这些药物还与很多其他药物存在广泛的药物相互作用。
比如，某“陶”医生大力倡导对非重症患者联合使用辉瑞小分子抗病毒药Paxlovid和皮质激素地塞米松。
岂不知，地塞米松恰恰就跟Paxlovid“相克”。
Paxlovid抗病毒的主要有效成分是nirmatrevir(奈玛特韦)，另一种成分ritonavir(利托那韦)本身不具有抗病毒作用，是奈玛特韦的一种增效剂。
这是因为，在体内主要由细胞色素CYP3A4酶途径分解，而利托那韦可以抑制CYP3A4的活性，从而减缓利托那韦代谢，增加利托那韦体内浓度和维持时间，从而提高抗病毒效力。
而地塞米松等皮质激素可诱导细胞色素CYP3A4酶的生成，从而降低奈玛特韦的抗病毒疗效。
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