“精准”的个体化治疗追求治愈更多肝炎患者 ——2015年欣峰会圆满落幕
2015/9/24 中国医学论坛报
2015年8月22日~23日，欣峰会在北京隆重举行。来自全国各地的300余位临床及诊断领域的专家学者出席盛会。与会专家在“精准医疗”的时代背景下，从乙肝与丙肝的最新指南着眼，着重探讨聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)个体化治疗在乙肝与丙肝领域的价值。
中国是一个肝炎大国，丙肝感染者接近1000万, 乙肝病毒携带者9000万，分别占全球感染人数的10% 和25%。近10年来我国对病毒性肝炎的防控已取得很大成效，但仍面临诸多问题，如我国目前的丙肝诊断率和治疗率与发达国家比仍很低，国内外推荐的一线乙肝治疗药物的普及性尚待提高。而PEG-IFN作为权威指南推荐的丙肝与乙肝的一线治疗用药，是实现“治愈”的优选治疗方案，个体化地运用好PEG-IFN对我国肝炎防控至关重要。
从精准医疗时代看慢乙肝个体化治疗
精准医疗助力实现慢乙肝临床治愈
慢性乙型肝炎(简称“慢乙肝”)严重威胁患者生命健康，2015版亚太肝病学会(APASL)指南将HBsAg清除作为慢乙肝的理想终点，停药后持久的乙肝e抗原(HBeAg)血清学转换为满意终点，治疗期间的乙肝病毒脱氧核糖核苷酸(HBV DNA)持续抑制仅为可接受的终点。
基于治疗终点的变化，在临床上，乙肝的治疗策略从无限期治疗转换为更多关注有限疗程，同时追求停药后持久应答与临床治愈。停药后持久应答的关键在于实现免疫控制。因此，APASL指南强调，相比核苷类似物(NUC)需长期治疗，当治疗旨在通过有限疗程实现停药后持久应答时，Peg-IFN更适合作为一线治疗。随着2015年1月美国总统奥巴马提出“精准医学计划”，全球医疗正式进入“精准医学”时代，其目标为针对每一位患者的具体病情，精确地应用恰当的治疗方法。
目前慢乙肝的相关血清学检测技术已应临床需求不断发展，为精准的个体化治疗奠定了良好基础。以Elecsys HBsAg定量检测为例，其方便准确的检测、更宽的检测范围可覆盖重要临床决策点。研究结果显示，HBsAg定量水平的改变与免疫控制及HBsAg清除密切相关。因此，在临床实践中，HBsAg定量检测已成为慢乙肝抗病毒治疗，尤其是PEG-IFN治疗的疗效预测工具，基线、治疗期间、治疗末的HBsAg定量检测结果能有效指导治疗方案选择与调整，实现精准的个体化治疗，最大化PEG-IFN 疗效，增加HBsAg清除的机会。
PEG-IFN个体化治疗帮助初治患者走上治愈之路
临床治愈是慢乙肝治疗的理想终点，不过目前抗病毒治疗HBsAg清除率较低，追求停药后持久的HBeAg血清学转换，在此之上进一步追求临床治愈是治疗的当务之急。获得停药后持久应答的一线治疗方案为PEG-IFN治疗，根据我国的临床现状，慢乙肝患者，尤其是基线具优势的患者应优先采用PEG-IFN治疗。另外，在治疗开始后根据HBsAg定量精确判断、及时调整治疗方案与疗程，能最大化PEG-IFN疗效，增加患者临床治愈机会。
对于基线具优势患者的特征，NEPTUNE研究结果已证实，丙氨酸氨基转移酶(ALT)5~10×正常值上限(ULN)且HBV DNA<107 copies/ml的慢乙肝患者，接受PEG-IFN α-2a治疗48周停药后24周，HBeAg血清学转换率超过60%。
PEG-IFN α-2a治疗慢乙肝Ⅲ期临床研究的回顾性分析结果显示，PEG-IFN α-2a治疗后24周HBsAg定量<1500 IU/ml者，治疗48周停药后24周HBeAg血清学转换率超过50%,HBsAg清除率约为20%；NEPTUNE研究的结果显示，治疗末HBeAg血清学转换且HBsAg<1000 IU/ml和<100 IU/ml的患者，治疗48周停药后24周HBeAg血清学转换且HBV DNA<105 copies/ml的患者比例分别为79%和92%。
基于这些研究结果，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》推荐，对于应答好的患者，即治疗24周HBsAg定量<1500 IU/ml者，坚持PEG-IFN治疗追求HBsAg清除；治疗24周部分应答者也不应放弃，通过联合治疗可改善应答。
周(Zhou)等的研究结果验证了这一策略的价值，证实在临床实践中应用RGT策略可提高PEG-IFN α-2a的疗效。该研究(图1)根据12周、24周HBV DNA与HBsAg定量水平将患者分为早期应答者与非早期应答者，比较个体化治疗(SOT)和48周标准治疗(ST)的疗效差异。结果显示，相比ST，根据患者应答情况分别给予48周治疗或延长治疗(ET)、联合阿德福韦酯(ADV)治疗的SOT能够提高PEG-IFN α-2a的总体疗效，其中非早期应答者在优化治疗后HBeAg血清学转换率提高至接近40%。
PEG-IFN帮助NUC经治患者重获临床治愈机会
我国有大量慢乙肝患者正在接受NUC药物治疗，然而研究显示，即使在HBeAg血清学转换并经巩固治疗后停药，慢乙肝患者的复发率仍约达90%。PEG-IFN治疗是帮助NUC患者摆脱长期治疗，重获临床治愈机会的治疗选择。近年来OSST、NEW SWTICH等一系列中国人群大规模研究结果提示，PEG-IFN序贯治疗NUC经治患者尤其是优势患者可提高治愈率，治疗中配合HBsAg定量可指导个体化治疗、有效预测结果、减轻患者经济负担。
NEW SWITCH中期研究结果与针对中期研究结果的回顾性分析分别发表于2014年美国肝病研究学会(AASLD)年会与2015年欧洲肝病研究学会(EASL)大会。上述研究具有重要的理论和实践价值，即说明PEG-IFN治疗NUC经治患者可实现HBsAg清除。该研究是一项以HBsAg清除为主要终点的相关研究，结果显示，对于NUC治疗后HBV DNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量<1500 IU/ml者，接受PEG-IFN序贯治疗48周HBsAg清除率约30%，这类患者如治疗24周HBsAg定量<200 IU/ml，48周HBsAg清除率可提高至50%(图2)。
除序贯治疗之外，NUC经治患者加用PEG-IFN的联合治疗也逐渐成为新的热点：2015年《抗菌物和化学治疗》(AAC)杂志全文发表了我国专家开展的NUC经治患者加用PEG-IFN治疗的研究结果，即在NUC治疗后HBV DNA低于检测下限，HBeAg未清除但<200 S/CO者，加用PEG-IFN可提高HBeAg血清学转换率达60%(图3)。
加用PEG-IFN的方案受到权威专家的重视，骆淑芳(Anna Lok)等在2015年《肝脏病学》(Hepatology)杂志上发表的文章称，初始NUC治疗随后加用PEG-IFN治疗似乎是最合理的联合治疗方案。这主要是考虑NUC治疗能够耗竭T细胞，在此之后加用PEG-IFN加速降低肝内与循环中的病毒抗原，提高天然免疫应答能力。2015年APASL指南首度提出，在降低病毒载量后加用PEG-IFN治疗具有前景。
治愈丙肝正当时
早筛查、早诊断、早治疗、早获益
丙肝严重威胁患者健康，但进行规范的抗病毒治疗，丙肝是可以治愈的。为加快全球根除丙肝的步伐，近期世界卫生组织(WHO)提出了2030年全球丙肝控制目标，即90%丙肝患者诊断、90%丙肝患者获得治疗以及90%的丙肝患者被治愈。
中国是世界丙肝大国，丙肝患者人数最多、疾病负担重，但中国丙肝患者诊断率仅为2%，治疗率则更低，仅为0.4%。对此，庄辉院士提出了“早筛查、早诊断、早治疗、早获益“的防控策略，旨在尽早发现丙肝患者，让更多的丙肝患者接受规范化抗病毒治疗，从而实现临床治愈。
在全球都非常重视丙型肝炎防控的今天，权威指南和政策相继出台以指导丙肝防控。2014年，WHO发布了首部丙肝指南，旨在从“筛查、关怀、治疗”三个方面指导中低收入国家的丙肝防控。同年，我国卫生计生委发布《丙型病毒性肝炎筛查及管理》标准，从多个角度推动丙肝防治工作。我国疾病预防控制中心王晓春主任表示，无论是国际指南还是中国政策都将筛查作为丙肝防控的关键环节。在WHO指南和《标准》的指导下，我国应该扩大丙肝筛查、加强丙肝患者管理，让“早筛查、早诊断、早治疗、早获益”的防控策略落到实处，从而推进中国根除丙肝的进程。
中国丙肝治疗新趋势
近年来，中国丙肝患者报告人群和死亡人数不断增加。而且中国农村丙肝患者比例高、经济负担重、患者感染时间长，疾病进展风险高。中国丙肝患者的治疗需求迫切，行动迫在眉睫。
中国丙肝患者IL28B CC等位基因型比例高达84%，国家十一五计划支持的最新研究结果显示，PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗中国初治丙肝患者的持续病毒学应答率(SVR)高达85%，获得完全早期病毒学应答(cEVR)的患者比例为91%(图4)，这表明中国丙肝患者接受PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗的疗效远远高于欧美患者，可使绝大多数中国丙肝患者实现治愈。对于无干扰素禁忌，具有治疗适应证的丙肝患者，无需等待直接抗病毒药物(DAA)，均应立即使用利巴韦林标准抗病毒治疗。
作为当下丙肝治疗的热点，DAA在中国丙肝患者中的应用也引起了在场专家和临床医生的关注。不过，虽然DAA极大地丰富了丙肝的治疗，但目前其尚未在中国上市，存在仿制品众多、来源不规范、心血管不良反应和药物相互作用等问题，无疑会增加医患沟通成本。而利巴韦林在中国上市已十年，治愈率超过80%，不良反应可控、可处理，医保覆盖广，已被患者普遍接受。
因此，利巴韦林仍是中国目前丙肝最重要的治疗方案，可满足绝大多数丙肝患者的需求。这一观点在与会专家中达成共识，同时，专家们提醒在当前医疗环境下，对DAA应秉承“不推荐、不介绍、不漠视”的态度，不主动推荐、不介绍购买DAA。对于已经购买DAA的患者，必须严格掌握DAA适应证，谨慎制定治疗方案，并在治疗中严密监测应答情况。
诊疗一体化，实现更高丙肝治愈
“精准医学”时代下的中国丙肝治疗策略，即诊疗一体化指导的RGT治疗策略——根据患者丙肝病毒核糖核苷酸(HCV RNA)水平选择合适的利巴韦林治疗方案。黄(Huang Chuang)等对2项台湾研究数据的事后分析结果显示，cEVR(治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴)是获得SVR的重要预测因素。如果患者获得cEVR，使用PEG-IFN α-2a联合利巴韦林治疗48周的SVR率接近91.9%，远远高于24周治疗(SVR为45%)(图5)。因此，在RGT策略(图6)的指导下，临床医生在治疗中国丙肝患者时，应定时监测HCV RNA，对于cEVR患者，坚持48周标准治疗，通过个体化治疗，实现丙肝更高治愈率。
利巴韦林是目前中国丙肝治疗的标准方案，不过，利巴韦林治疗的具体用药将影响丙肝治疗疗效。茅雯辉等的临床研究证实，与普通干扰素联合利巴韦林治疗相比，PEG IFNα-2a联合利巴韦林治疗，虽然早期直接药物费用高，但后期发生肝硬化、肝癌发生率低，显著延长了患者期望生命年和质量调整生命年，治疗总费用显著降低。因此，英国NICE指南和WHO指南明确指出，PEG IFNα联合利巴韦林治疗更具疗效和成本效果，强烈推荐建议PEG IFNα联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，而不是普通干扰素联合利巴韦林治疗。
聚乙二醇的分子量、结构等同样影响IFN的药代动力学甚至疗效。Cochrane荟萃分析和前瞻性随机对照研究均显示，相比PEG IFN α-2b，PEG-IFN α-2a治疗SVR率更高、治疗费用更低，更具成本效益(图7)，而且PEG-IFN α-2a联合利巴韦林是国际权威指南推荐的治疗方案。临床医生应使用标准的利巴韦林治疗方案，即PEG-IFN α-2a 180 μg，联合利巴韦林治疗48周，以提高患者治愈率，降低复发率。
欣峰会与会专家(按照姓氏拼音排序，排名不分先后)：
陈新月 窦晓光 高志良 娄金丽 庞琳 任红 饶惠瑛 潘世扬 尚佳 王晓春 万谟彬 翁心华 谢青 谢尧 庄辉 张鸿飞 张文宏 赵志新
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