SGLT-2：治疗2型糖尿病的新策略
2016/6/6 中国医学论坛报
2016年5月19～21日，第三届中国糖尿病、肥胖与高血压争论与共识大会(CODHy)在上海举行。在本次大会的钠葡萄糖共转运体-2(SGLT-2)专题中，由美国德克萨斯糖尿病研究所拉尔夫·德弗隆佐(Ralph A DeFronzo)教授担任主席，印度巴特那的阿杰伊·库马尔(Ajay Kumar)教授和香港中文大学的陈重娥(Juliana Chan)教授分别阐述了SGLT-2抑制剂的作用机制、有效性和安全性，以及SGLT-2抑制剂的心血管安全性。现精选专家报告部分内容，以飨读者。
1SGLT2抑制剂的作用机制、有效性及安全性
Ajay Kumar教授
Ajay Kumar教授介绍，19世纪早期法国化学家从苹果树皮中分离提取了根皮苷(Phlorizin)，1987年发现了其治疗糖尿病的作用，之后进一步研究了其降糖作用机制，即抑制SGLT蛋白、增加尿糖排出，从而降低血循环中多余的葡萄糖。这一作用机制明显不同于以往依赖胰岛功能治疗糖尿病的策略。
不依赖胰岛素的降糖机制越来越多的证据表明，糖尿病的病理生理缺陷不仅在胰腺本身，还包括肝脏、骨骼肌、肠道、脂肪、脑和肾脏，其中过量的葡萄糖在肾脏重新收也是糖尿病患者高血糖发生发展的重要病理生理机制。
正常人肾脏每天可以重吸收近100%的葡萄糖。但人体肾小管重吸收葡萄糖的能力是有限的，当血浆葡萄糖水平超过正常人的肾糖阈时(180 mg/dl)时，重吸收能力达饱和，多余的葡萄糖就会随尿液排出体外。而有证据表明T2DM患者的肾糖阈升高，肾脏重吸收葡萄糖会增加。因此，在血糖过高、尿糖滤过增加时，机体通过代偿机制增加了近端小管对葡萄糖的重吸收，维持了高血糖状态，加剧了糖尿病患者的血糖异常。
肾脏重吸收葡萄糖的机制主要是通过位于肾小管的SGLT来实现，其中位于人肾近端小管S1段的SGLT-2是肾脏主要的葡萄糖转运体，负责约90%肾脏葡萄糖的重吸收。SGLT-2抑制剂可选择性抑制近端小管葡萄糖的重吸收，不但可逆转糖尿病患者肾糖阈的增加，还可把人的肾糖阈下调至80 mg/dl。由于SGLT-2抑制剂不依赖于胰岛功能，其在临床既可单独使用，也可与其他降糖药物联合使用以治疗T2DM。
SGLT-2抑制剂达格列净的有效性达格列净作为SGLT-2抑制剂，具有选择性高、可逆的特性，半衰期长达16小时，主要代谢产物没有活性，从尿中排出。研究显示，不论是初诊糖尿病患者，还是晚期糖尿病患者，应用达格列净都能达到很好的降血糖效果。肾功能不全和心血管疾病风险较高的特殊人群也可使用。
降低HbA1c和FPG
单药治疗
研究显示，达格列净单药治疗，降低糖化血红蛋白(HbA1c)的疗效非劣于二甲双胍，降低空腹血糖(FPG)优于二甲双胍(Int J Clin Pract 2012 ,66:446)。
联合治疗
瑙克(Nauck MA)等研究表明，在二甲双胍基础上，加用达格列净或格列吡嗪治疗52周，两组患者HbA1c降幅相当，为0.52%；进一步延长试验显示，治疗208周，格列吡嗪组HbA1c较基线升高0.20%[95%可信区间(Cl)：0.05~0.36]，达格列净组HbA1c则较基线降低了0.10%(95%CI：-0.25~0.05)(图1)。
图1 二甲双胍基础上，达格列净长期稳定降糖
此外，怀尔丁(Wilding JPH)等研究显示，达格列净与胰岛素联合使用，在不增加胰岛素用量的情况下，也可显著降低HbA1c，并能维持超过两年(图2)。
图2 在胰岛素基础上加用达格列净显著降低HbA1c，疗效维持2年
在胰岛素用量方面，在104周时，达格列净﹢胰岛素组的胰岛素用量较基线降低0.8 IU(95%CI：-5.1~3.5)，安慰剂﹢胰岛素组的胰岛素用量则增加18.3 IU(95%CI：13.7~22.9)。
减轻体重
达格列净不论是与二甲双胍联合使用，还是与胰岛素联合应用，都表现了在减轻体重方面的优势，Nauck MA等的研究中，52周时，达格列净组的体重较基线降低3.2 kg，208周时则降低3.65 kg(95%CI：-4.30~3.01)。Wilding JPH等的研究也显示，达格列净﹢胰岛素组体重较基线降低1.50 kg(95%CI：-2.21~-0.78)。
Ajay Kumar教授指出，达格列净减轻体重的同时还伴有腰围和脂肪量的减少，其对体重的减轻作用在使用初期可能与轻微渗透性利尿有关，但持续的体重降低，可能与葡萄糖通过尿液排出体外，体内能量减少有关。
降低血压
一项纳入12项研究的分析显示，达格列净10mg治疗24周可使血压降低4.4/2.1 mmHg，而安慰剂组收缩压仅降低0.9/0.5mmHg。
SGLT2抑制剂达格列净的安全性
在低血糖方面，有研究显示，达格列净﹢二甲双胍组的低血糖发生率仅为5.4%，而格列吡嗪﹢二甲双胍组的低血糖发生率则高达51.1%，两组相差近10倍(P<0.0001)。
由于达格列净将葡萄糖通过肾脏排出体外，所以部分患者会出现尿道感染和生殖器感染，但症状均较轻微，患者不需要停用达格列净，且随着治疗的继续，这些症状会得到缓解。
2016年美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)联合发布的立场声明中指出，当患者需要降低体重，同时又需要避免低血糖发生时，可使用SGLT-2抑制剂。
总之，AjayKumar教授指出，达格列净独特的降糖机制不依赖胰岛功能，可显著降低HbA1c、FPG、体重以及血压，低血糖发生率低，每日1次口服简单方便，对伴有高血压的T2DM患者更加适用，与其他糖尿病治疗药物很好的配伍兼容性。
22型糖尿病领域的心血管研究：现在和将来
Juliana Chan教授
Juliana Chan教授指出，心血管疾病是2型糖尿病(T2DM)患者最常见的并发症及死亡原因，糖尿病药物的心血管安全性一直备受关注。SGLT-2抑制剂在治疗糖尿病中具有诸多获益，在降低血糖的同时，还可以降低血压、体重、尿酸、蛋白尿、甘油三酯等。那么，SGLT-2抑制剂的心血管安全性如何呢？
EMPA-REG研究显示，与安慰剂治疗组相比，伴心血管疾病的糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂恩格列净治疗可以显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因死亡率。
克里斯蒂安·索恩森(Christian Sonesson)等进行了一项荟萃分析，共纳入9339例有不同心血管风险的患者，也包括一部分曾经患有心血管疾病(CVD)的患者，其中使用达格列净治疗的患者有5936例。结果显示，达格列净与心血管风险升高不相关，而且达格列净对所有患者还有潜在的益处，包括于曾有CVD病史的患者。其结果不受年龄、心血管风险水平以及曾经所患心血管疾病类型的影响。
该荟萃分析表明，达格列净不会增加包括心血管死亡、心肌梗死以及卒中在内的主要不良心血管事件(MACE)的发生风险(图3)以及心血管死亡风险，达格列净潜在的心血管获益可能与SGLT2抑制剂的作用机制有关。
图3 达格列净不会增加心血管不良事件的发生风险
总之，EMPA-REG研究证明了SGLT-2抑制剂恩格列净可降低心血管病患者的心血管发生风险以及死亡率。而荟萃分析分析显示，达格列净也具有相似的心血管获益。正在进行的达格列净对心血管事件的影响(DECLARE-TIMI58)研究将有望最终确证达格列净对心血管转归的作用。
3讨论
Ralph A DeFronzo教授
在会议最后的讨论环节，对于SGLT-2抑制剂的心血管保护作用，Ralph A DeFronzo教授表示，坎格列净的荟萃分析结果与Juliana Chan教授介绍的达格列净和恩格列净结果相似，因此，他认为这可能是SGLT-2抑制剂的类效应。对于2型糖尿病患者的一线降糖药物选择，Ralph A DeFronzo教授指出，不考虑价格因素，他本人不会将二甲双胍作为一线药物应用，而是会首选胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂以及SGLT-2抑制剂等新一代具有减轻体重、保护β细胞功能及心血管保护益处的药物。(晓青整理)
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