有效管理CKD-MBD，开启降磷治疗新时代
2016/8/4 中国医学论坛报
为了能够更好地管理我国慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)患者，“降磷中国”海外讲者神州行活动在我国上海、成都、北京、青岛四个城市相继召开，本次活动特邀德国科堡医院马库斯·克特勒(Markus Ketteler)教授阐述了CKD-MBD患者血磷控制相关内容，同时我国多位肾病领域专家围绕“钙—远去的神话”及“司维拉姆的循证之路”等题目展开报告，系列会议围绕CKD-MBD管理的主题进行深入讨论，助力推动中国CKD-MBD的学术发展。现整理会议精华与专家采访内容如下，以飨读者。
讲述从机制到指南，聚焦CKD-MBD患者血磷治疗进展重述CKD-MBD病理生理机制，血磷可谓“始作俑者”
Ketteler教授在报告中指出，CKD患者随着肾功能进行性降低，血磷水平逐渐升高，由此引发成纤维细胞生长因子23(FGF-23)代偿性释放增多。作为成骨细胞分泌的激素之一，FGF-23 除了可促进尿磷酸盐排泄之外，尚能使血磷尽量保持正常。而随着机体活性维生素D水平的降低，血钙水平亦有所下降，继而引起甲状旁腺激素(PTH)释放增加，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进。可见在CKD-MBD患者血磷、血钙、PTH 代谢紊乱中，血磷升高才是真正的触发因子。
近年来，越来越多的研究也发现，CKD-MBD患者血磷水平与软组织和血管钙化密切相关。无论是动脉内膜钙化还是中膜钙化，都将导致患者发生心血管事件风险升高、死亡风险增加。中膜钙化是CKD患者钙化的特点，可导致动脉管壁僵硬，顺应性的下降使脉管压力增高，导致左心室压力增高，从而造成左心室肥厚风险增加。究其软组织、血管钙化的发生机制，主要为平滑肌在高血磷状态下基因调控改变，出现成骨样活动。因此，CKD-MBD患者钙化的发生并非血钙、血磷被动沉积，而是高磷状态下机体出现的主动、可调的骨化过程。
CKD-MBD降磷治疗势在必行
终末期肾病患者在限磷饮食的情况下每周饮食摄磷约6300 mg，即便接受每周3次，每次4小时的透析治疗，仍有200 mg血磷沉积于脉管系统。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南规定血磷水平4.6~5.5 mg/dl即为血磷达标，德国2012~2013年CKD-MBD患者血磷监测数据显示，血磷达标率仅约1/3。一项欧洲多中心、前瞻性、随机、观察性研究(COSMOS)显示，CKD5期透析患者接受磷结合剂治疗其全因死亡风险和心血管死亡风险分别下降29%和22%，纠正患者的高磷血症可减少3年死亡率。研究同样发现，血清钙浓度为8.8 mg/dl患者死亡率最低。另一项纳入4770 例CKD3~5期透析患者的荟萃分析显示，相比含钙磷结合剂，司维拉姆治疗患者的全因死亡风险更低。
阐述CKD-MBD指南更新要点，规范化患者治疗
血磷治疗时机的判断与选择
一项研究纳入了肾小球滤过率(GFR)20~45 ml/min、血磷水平在3.5~6.0 mg/dl 的早期CKD非透析患者，降磷治疗非但无获益，反而含钙磷结合剂会增加患者的血管钙化情况。因此，今年即将更新的KDIGOCKD-MBD指南建议控制CKD3~5D期患者的血磷水平接近正常范围。
INDEPENDENT 系列研究显示，司维拉姆相对含钙磷结合剂带来更多生存获益，因此KDIGO指南更新将建议血磷进行性或持续上升的患者，应当限制含钙磷结合剂的剂量。
相关各项检查的推荐情况
既往指南建议，对于病因不明的骨折、持续性骨痛以及病因不明的高钙血症、低磷血症等可考虑骨活检。但目前骨活检操作开展不多，相关病理评估经验不足。新型诊疗手段出现的同时，该项检查仍具有较好的诊断价值。因此，在骨活检结果对后续治疗策略有重要影响时仍需要予以采纳。
另一方面，新近研究表明，骨密度检测对进展期CKD患者骨折风险具有预测价值，类似正常人群。不过其并不能预测骨病理类型和肾性骨病种类。
透析液钙浓度与活性维生素D治疗
对于CKD3~5D期患者，建议采用透析液钙浓度为1.25~1.50 mmol/L，尽量避免高钙血症发生。而对活性维生素D的应用，仅限于严重和进行性甲状旁腺功能亢进的患者。
对话专家共述我国CKD-MBD管理临床实践
上海交通大学医学院
附属仁济医院
CKD-MBD诊治仍面临诸多问题，应进一步优化防治策略，改善患者预后
CKD-MBD 系临床常见的CKD 并发症，既往临床医生对该病的认识存在一定局限，治疗状况并不尽如人意。
近年来，随着国外有关指南和我国共识的发布，对CKD-MBD 的认识和重视程度日益提高，但有关疾病早期评估、定期监测与整体达标率方面仍存在诸多问题。当前，由于部分CKD-MBD 患者对高磷血症的危害认识不足、各地医疗条件参差不齐等多种原因，使得患者日常饮食摄磷超标、药物降磷力度欠缺、透析治疗欠规范，从而导致血磷升高。以KDIGO指南推荐的血磷控制靶目标值为参照，目前国内患者的血磷达标率仅为30%~35%。长此以往，CKD 患者发展至疾病终末期往往引起钙磷代谢障碍、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、心血管疾病等多种并发症，导致患者的生活质量严重下降，疾病所致的经济负担更为沉重，国家医疗成本亦因此耗费巨大。
由此可知，在CKD 早期即对CKD-MBD 进行评估、干预可提高患者长期生活质量、改善预后。进一步规范临床诊疗、定期监测相关指标、追求达标治疗、加强患者宣教，不仅可为患者带来生存获益，亦有利于合理配置国家医疗资源。目前，欧洲已有多中心临床研究表明，相较于既往含钙的磷结合剂，新型不含钙的磷结合剂碳酸司维拉姆等在降磷同时不影响血钙水平，可减少血管钙化，为患者带来更多的生存获益。
首都医科大学附属
北京安贞医院
纵观降磷治疗的过去、现在与未来，新药物带来新希望
既往对CKD-MBD 的诊治，存在着医生对疾病认识不足及药物缺乏两方面因素。临床上最初用于降磷治疗的磷结合剂为氢氧化铝，该药降磷疗效较好，但对于肾功能衰竭的患者，铝制剂常易在体内蓄积而引发铝中毒，表现为脑神经病变、骨骼疾病、贫血等。当前临床仅在患者血磷水平亟需短期内实现快速降低时选用氢氧化铝，国外指南对此类情况的规定为氢氧化铝的应用需控制在4周以内。
继铝制剂之后，临床转为应用含钙的磷结合剂，主要包括碳酸钙与醋酸钙，我国患者以应用碳酸钙为主。众所周知，基于钙、磷代谢的相互影响，正常病理生理过程中的高磷血症往往伴发低钙血症或正常血钙。但临床实践中由于含钙磷结合剂和其他含钙药物的滥用，常常导致高钙血症的发生，从而进一步引发软组织、心血管钙化，造成患者发生心血管事件风险升高。
综上所述，临床医生和患者均期待不含铝、钙的磷结合剂上市应用。众望所托，近年新型不含钙的磷结合剂碳酸司维拉姆及碳酸镧获批应用于CKD-MBD 患者高磷血症的临床治疗，这无疑为临床医生与患者带来了新的希望与治疗选择。尤其是对高钙血症和(或)软组织钙化和(或)心血管钙化的慢性肾衰竭患者带来福音，这些患者的降磷治疗不再举步维艰。
同时，临床医生也需提高对CKD-MBD的认识，对慢性肾衰竭患者的血磷、血钙及PTH水平应进行定期监测，以便及时发现异常进而予以纠正。
期待日后随着我国经济的快速发展，不含钙的磷结合剂亦可纳入医保，使更多患者获益。
四川省人民医院
完善我国CKD-MBD诊治数据，为临床实践提供更多循证依据
近年，我国学者已定期开展全国CKD-MBD 患者数据登记，其中囊括了患者血磷、血钙、PTH等各项指标。数据显示，目前我国CKD-MBD 患者血磷达标率仍不到50%，距发达国家尚存在一定差距。
2013 年，中华医学会肾脏病学分会发布了《CKD-MBD 诊治指导》(以下简称《指导》)，旨在规范及指导我国CKD-MBD 的诊治。制定《指导》的同时，也看到我国在CKD-MBD 领域的研究及数据方面存在着一定欠缺。
随着我国CKD-MBD基础、临床研究的不断开展，相信日后可有更多的循证依据，从而完善中国CKD-MBD的诊治。(雨齐整理)
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