【治肝防癌“一生一试”】干扰素治疗乙肝预防肝癌的优势

【治肝防癌“一生一试”】干扰素治疗乙肝预防肝癌的优势
2016/10/14 中国医学论坛报

首都医科大学附属北京佑安医院陈新月

     陈新月教授

     肝细胞癌(肝癌)是全球癌症死亡的最常见原因之一，而乙型肝炎病毒(HBV)持续感染则是肝癌发生的重要危险因素，有研究者估计，25%~40%在生命早期就接触病毒的HBV携带者最终会发生肝硬化和肝癌等恶性并发症(Lancet 2009,373:582)。慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的目的是通过对病毒复制的持续抑制，预防肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生。目前主要有两种抗病毒治疗方案，即聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)有限疗程治疗和核苷类似物(NA)长期治疗。本文解析PEG-IFN在预防肝癌方面的优势。

     肝癌的发生是一个发病机制复杂、多步骤、多阶段的过程。大量研究表明，HBV感染与肝脏细胞炎症、氧化应激和DNA损伤相关，上述因素可能导致持续性肝脏损伤如慢性肝炎、纤维化、肝硬化，最终进展为肝癌(World JGastroenterol 2016,22:1497)。约85%肝癌患者有HBV感染，70%左右是在CHB相关肝硬化基础上所发生(肝脏 2015,11:888)。

     首先，HBV病毒具有直接致癌作用，抗病毒治疗是最重要的预防肝硬化、肝癌进展的措施。

     此外，对于肝纤维化的发生及其与肝癌的关系，有研究指出，肝细胞的慢性损伤通过持续刺激肝脏的星形细胞，活化肌成纤维细胞，后者是纤维化过程中细胞外蛋白的主要来源，并可能直接通过分泌多种生长因子和细胞因子导致肝癌的发生和进展(World JGastroenterol 2016,22:6841)。肝硬化是各种肝脏损伤的终末期表现，也是最强的肝癌发生危险因素，其以慢性坏死性炎症和纤维化为特征。而肝癌是肝硬化的严重并发症之一(Curr Drug Targets 2016年6月12日在线发表)。因而，减少肝纤维化和肝硬化也是预防肝癌的重要措施。

     目前主要有两种抗病毒治疗方案，即聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)有限疗程治疗和核苷类似物(NA)长期治疗，二者各有优缺点。干扰素是广泛应用的乙肝抗病毒治疗药物，不仅具有抗病毒活性，还具有抗增殖和免疫调节作用。

     PEG-IFN维持长期HBeAg血清学转换，并有望清除HBsAg

     长效聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)对于HBeAg阳性或阴性患者均有大量研究证据，其能够有效抑制HBV DNA、清除HBeAg，维持持久的HBeAg血清学转换，并显著降低HBsAg水平、有望清除HBsAg，可能达到治愈CHB的目标。

     PEG-IFN逆转肝纤维化和肝硬化，减少肝癌发生风险

     干扰素治疗对纤维化进展的影响也已得到一些大型随机研究的证实。一项纳入13项研究的荟萃分析显示，干扰素治疗可以较未治疗有效减缓CHB患者的纤维化进展，在基线无肝硬化的患者可减少肝硬化的发生，进而降低肝癌的发生(图1，Gastroenterol Clin Biol 2009 ,33:916)。

     图1 干扰素治疗有效减缓或减少CHB患者纤维化进展

     另有纳入12项研究的荟萃分析显示，与未接受治疗的CHB患者相比，干扰素治疗可降低其肝硬化发生风险35%[相对风险比(RR)0.65，95%可信区间(CI)0.47~0.91](图2，J Viral Hepat 2009,16:265)。

     近期我国研究者发表的一项研究探讨了NA与干扰素联合治疗早期乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的疗效，该研究先使用NA治疗将肝硬化失代偿期(Child-Pugh评分8~11分)转为代偿期之后，根据患者情况选择联合小剂量IFN治疗，随访4年，7 例乙肝HBeAg阳性患者中4 例出现HBeAg血清学转换，1例HBsAg血清学转换；12例HBeAg阴性患者中3例发生HBsAg血清学转换。22 例患者中有11 例在治疗前甲胎蛋白(AFP)有不同程度的升高，联合治疗后AFP均降至正常(图2)，其中2例发生肝癌，但未见AFP升高。研究还显示，接受联合治疗的患者血清学转换情况更好，HBeAg阳性患者HBeAg转换的平均疗程为26.5个月，HBeAg阴性患者HBsAg转换的平均疗程为33.7个月，且未见HBeAg或HBsAg复阳。该研究提示，NA经治肝硬化患者转为代偿期后经IFN治疗可以减少肝癌发生风险，联合IFN治疗还有利于减少NA的变异或耐药，长期治疗改善患者的预后。(北京医学，2015，1:1)。

     图2 NA+IFN治疗后，AFP升高的CHB(失)代偿期肝硬化患者，AFP均降至正常

     除以上作用外，干扰素还具有抗增殖、抗肿瘤的效果。相关研究表明，PEG-IFN-α2a可抑制肝癌细胞增殖。综合上述作用，干扰素治疗可产生明显的预防肝癌作用。我国一项15年的观察结果表明，干扰素治疗可降低CHB患者远期肝癌发生率(中国现代药物应用2008, 6:36)。荟萃分析也显示，干扰素治疗可降低CHB患者进展为肝癌的风险(图3，Aliment Pharmacol Ther 2008,28:1067)，该分析还表明，即使患者已进展为肝硬化，干扰素治疗仍可降低患者肝癌的发生。与NA治疗相比，在基线匹配的患者中，PEG-IFN是降低肝癌发生的独立因素(J Infect Dis 2016,213:966)。

     图3 干扰素治疗可降低CHB患者远期肝癌发生率

     HBV感染、肝纤维化、肝硬化与肝癌的发生密切相关，PEG-IFN不仅具有显著的抗病毒作用，还具有逆转纤维化、肝硬化作用，在降低肝癌发生风险方面具有独特益处。

    http://weixin.100md.com
返回中国医学论坛报返回首页返回百拇医药