【ESMO 2016】郭军教授点评S-TRAC研究
2016/10/15 中国医学论坛报
欧洲肿瘤内科大学(ESMO)与新英格兰医学杂志10月10日同步公布了舒尼替尼治疗高危肾癌术后辅助的S-TRAC研究结果，这是肾癌术后辅助治疗领域第2项大型Ⅲ期临床研究，由于之前ASSURE研究未能获得阳性结果，而S-TRAC研究先前报道达到主要研究终点，但直到ESMO大会才公布具体结果，因此受到广泛关注。
研究简介
研究作者Ravaud教授
S-TRAC研究是一项舒尼替尼与安慰剂对照用于肾透明细胞癌术后高危患者辅助治疗的随机双盲对照Ⅲ期临床研究，所有受试者随机分组接受舒尼替尼或安慰剂治疗一年，其中舒尼替尼组用药方案为标准4/2方案(50mg Qd)，直至疾病复发或不能耐受，主要研究终点为无病生存期，次要研究终点为总生存、安全性、耐受性以及患者报告结局(PRO)。
研究从2007年8月启动入组受试者，原计划分为全球与中国两个队列共计入组720例，2016年7月全球研究达到了主要研究终点，本次ESMO大会公布了全球数据，共计615例患者，中位随访时间为5.4年，舒尼替尼治疗组与安慰剂治疗组中心评估获得的中位无病生存期分别为6.8年与5.6年，达到统计学显著性差异(HR=0.76，P=0.03)，总生存数据尚不成熟，安全性方面：两组3/4级不良反应分别为60.1%与19.4%，但两组严重不良反应发生率类似，分别为21.9%与17.1%。
郭军教授点评
肾癌是富血供肿瘤，自2005年索拉非尼在晚期肾癌靶向治疗取得突破以来，已经先后有索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、卡博替尼、乐伐替尼等TKI制剂获得美国FDA批准用于晚期肾癌的治疗，既然针对晚期肾癌有效，因此不断有临床研究将这些抗血管生成的小分子TKI用于肾癌的辅助治疗，几乎每个靶向药物都有对应的辅助治疗3期临床研究，由于辅助治疗的临床研究时间跨度较大，许多研究仍在进行中，但考虑这些药物的作用机制主要是抗肿瘤血管生成，对于术后无瘤的病人，并不存在这样的基础，因此业界大多持负面态度。
2015年ASCO-GU公布了首项靶向治疗辅助治疗的ASSURE研究结果，也就是索拉非尼与舒尼替尼用于肾癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究，结果显示无论是索拉非尼还是舒尼替尼，与对照组比较，均不能改善无病生存期。
S-TRAC研究是目前公布的第二项肾癌辅助治疗的临床研究，将其与ASSURE研究涉及的舒尼替尼辅助治疗部分进行比较，最大的区别是受试者符合UISS标准定义的术后高危复发人群，更具有针对性，初步结果显示其主要研究终点无病生存期达到了阳性结果，如果单纯从统计学以及研究表面来看，肾癌术后辅助治疗取得了突破，但如果仔细研读该数据，对于S-TRAC研究的结果，我们需要谨慎理解其辅助治疗价值：
该临床研究受试者均为UISS标准定义的高危人群，对于肾癌的危险分层，目前临床应用最为广泛的是MSKCC危险分层以及Heng氏评分，但主要适用于晚期肾癌人群，而对于肾癌术后的危险分层，尚无统一标准，UISS评分只是其中之一。S-TRAC研究所采用的是发表在2004年JCO杂志的UISS评分标准的改良版，其定义为高危人群主要为T3、T4患者。实际临床工作中肾癌术后病人大部分为1～2期，符合这个高危人群的比例虽然可能不高，但也是临床急需解决的；UISS评分比较陈旧、繁琐，不易掌握；另外，对于UISS标准，其分级标准主要基于1997年版TNM分期、Fuhrman分级以及ECOG评分，NCCN指南曾在2010年版对UISS评分进行了详细介绍，并推荐用于肾癌术后随访。但对于2009版以及新版AJCC肾癌分期以及新的Fuhrman分级，原有UISS评分是否能进一步应用，值得商榷；如果单纯根据T3、T4或淋巴结阳性来选择患者，可能会更加简单实用。
对于高危肾癌术后指南推荐的标准治疗是密切随访，如果将某种药物用于辅助治疗，不仅仅需要能够有PFS方面的获益，而且要求具有良好的耐受性。S-TRAC研究舒尼替尼治疗组接受的是标准剂量50mg Qd4/2方案治疗一年，我们从该临床研究结果可以看到，舒尼替尼治疗组各项不良反应发生率均要显著高于安慰剂对照组，不仅仅是轻中度不良反应，3/4级不良反应同样如此，达到60.1%，显著要高于安慰剂对照组(19.4%)，也就是说接受辅助治疗承受将近三倍3/4级不良反应的同时，仅仅在3年或5年无病生存率方面获得5%~8%的提高，显然有些得不偿失。
如果考虑到人种差异，中国为主的东方人群接受舒尼替尼治疗导致的骨髓抑制、高血压以及手足皮肤反应等发生率要显著高于欧美人群，不难想象中国患者接受舒尼替尼辅助治疗承受的不良反应发生率更高，耐受性更差，生活质量降低更加明显。
舒尼替尼目前是晚期肾癌一线治疗的主要用药，如果早期辅助阶段应用，是否影响后续治疗，该研究并未公布复发患者的治疗数据，有待进一步公布相关数据。值得关注的是该研究显示辅助治疗无病生存有获益，但次要研究终点总生存方面，初步分析显示舒尼替尼治疗与安慰剂治疗未见显著差异，HR仅为1.01，不得不让人有疑问，辅助治疗的目的是否仅仅为了延长无病生存，而不改善总生存。作为肿瘤治疗来说，总生存获益才是终极获益。当然目前的生存数据尚不充分，有待进一步更新，我们拭目以待。
对于中国患者，我们很高兴看到研究专门设计了中国患者队列，遗憾的是此次并未公布这部分人群数据。这部分中国患者根据国外给药方案，是否获得同样阳性结果，值得关注。但对于中国患者，由于舒尼替尼治疗的耐受性，目前临床大多进行了改良，不再推荐欧美广泛采用的标准剂量4/2方案给药，而是采用2/1方案，那么药物用法改变，其疗效是否受到影响，有可能影响辅助治疗的价值。
总体来说S-TRAC研究应该较前有所突破，结果显示舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗获得阳性结果，但将其应用于实际临床，仍应需要谨慎对待。但相信随着其他靶向药物以及以PD-1单抗为代表免疫治疗用于辅助治疗的临床研究开展，高危肾癌的术后辅助治疗会逐渐取得突破。
编辑：《中国医学论坛报》叶译楚
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