更高成本效益比，为肝炎防治贡献中国力量：我国自主研发的Y型40kD聚乙二醇干扰素α-2b注射液宣布上市
2016/10/20 中国医学论坛报
2016 年10 月15 日，我国自主研发的Y 型40kD 聚乙二醇干扰素α-2b(PEG IFNα-2b，派格宾)历经14年研发之路，在厦门召开上市会，正式宣布上市，开启我国病毒性肝炎治疗新起点。PEG IFNα-2b做为国家生物制药1类新药，已完成770例慢性丙型肝炎(CHC)患者和820例慢性乙型肝炎(CHB)患者的Ⅲ期临床研究。来自全国各地的肝病领域医生参加了本次上市会，北京协和医院江骥教授、福建医科大学附属第一医院江家骥教授、北京大学第一医院王贵强教授分别对该药的药物设计和Ⅰ期临床试验、CHC临床试验、CHB临床试验的主要内容进行解读，北京大学庄辉院士就中国病毒性肝炎流行现状及挑战进行精彩报告。现将会议主要内容整理以飨读者。
庄辉院士
创新一派
药物设计和和Ⅰ期临床试验介绍
江骥教授
江骥教授首先对PEG IFNα-2b的药物设计特点进行介绍，并指出，后续临床研究证实这些创新设计是成功的。在PEG IFNα-2bⅠ期临床研究中，试验方案设计为单中心、随机、阳性药对照(PEG IFNα-2a)、双盲单剂量爬坡试验。主要探索药物的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)。
药物设计特点
PEG IFNα-2b的创新药物设计，与其他长效干扰素相比，主要体现在4个方面：①PEG分子量为40kD，半衰期更长；②修饰物空间构型为Y型，药物结构更趋稳定；③干扰素亚型为α-2b，与α-2a相比，有更低的药物免疫原性；④修饰位点以K134为主，使药物具有更高生物活性。
Ⅰ期临床试验结果
安全性方面，PEG IFNα-2b临床不良反应程度以轻、中度为主，各剂量组未见剂量限制性毒性。最常见的不良反应均属于干扰素固有不良反应。
PK 研究结果显示，PEG IFNα-2b 半衰期较长，与PEG IFNα-2a相似，治疗时给药间隔较长，验证了PEG 40kD 的优势。江骥教授指出，小分子药物在体内的药物浓度越高，疗效越好，大分子药物相反。PEG IFNα-2b做为大分子药物，在45~270 μg 范围内，机体暴露值均低于PEG IFNα-2a。
PD 研究结果显示，PEG IFNα-2b 各剂量组中，2’，5’-寡腺苷酸合成酶(OAS)、β2-微球蛋白和新喋呤水平均不低于阳性对照组，但只有新蝶呤呈明显剂量效应关系。PEG IFNα-2b 180 μg剂量组新蝶呤浓度高于PEG IFNα-2a 180 μg 剂量组，较PEG IFNα-2a可能疗效更好，验证了K134位高活性位点修饰的优势。
江骥教授最后表示，后续Ⅲ期临床试验进一步证实PEG IFNα-2b 对中国CHC和CHB患者的疗效。
中国选择
治疗中国CHC研究数据解读
江家骥教授
江家骥教授对CHCⅢ期临床试验(C0158 研究)主要从实验设计、疗效和成本效益比、安全性结论3个方面进行解读。
实验设计
研究纳入770例CHC患者，为中国样本量最大的PEG IFN治疗CHC患者的随机对照临床研究，也是第一个开展头对头Ⅰ~Ⅲ期临床试验的大分子药物。根据患者基因型(基因2/3型、基因1/6/4型)进行分组，每组患者分别给予PEG IFNα-2b 180 μg或PEG IFNα-2a 180 μg。随访24周，观察疗效。
疗效和成本效益比
结果显示，在不同基因型组CHC 患者中， PEG IFNα-2b 与PEG IFNα-2a疗效无显著差异，且基因1/4/6 型研究组中，PEG IFNα-2b组基线特征占劣势。给予PEG IFNα-2b每获得一个质量调整生命年(QALY)所付出的成本为所有治疗方案中最低。江家骥教授指出，PEG IFNα-2b治疗中国CHC患者持续病毒应答率(SVR)均可达80%以上，其中基因2/3型患者达88%，且治疗成本更低，可做为治疗中国CHC更具成本效益比的选择。在去除基线影响后，PEG IFNα-2b可能在基因1/4/6型患者取得更高的SVR。
安全性
PEG IFNα-2b治疗中国CHC患者的不良反应类型、程度和发生频率都和对照药PEG IFNα-2a组相似；最常见不良事件包括发热、乏力、食欲下降、头痛、血细胞水平降低等，以轻度为主；中和抗体产生率(0.5%)显著低于对照药物；基线中和抗体阳性患者对PEG IFN 的SVR显著低于阴性患者。
江家骥教授最后分析了中国CHC治疗的趋势和挑战，他指出，CHC药物研发进展日新月异。直接抗病毒药物(DAAs)需要进一步规范使用，其用于中国CHC存在乙肝病毒(HBV)再激活的问题需引起关注。此外，DAAs的远期疗效及成本效益比也需要进一步明确。
更高追求
治疗HBeAg阳性CHB患者研究数据解读
王贵强教授
王贵强教授在报告中首先对CHB Ⅲ期临床试验(B0176 研究)进行介绍，进一步探讨了乙型肝炎e抗体(HBeAb)与乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清学转换关系，并分享了PEG IFNα-2b 相关研究战略。
疗效和安全性结果
研究由48家中心参与，纳入820例HBeAg阳性CHB患者，采用非劣效研究设计，分别给予患者PEG IFNα-2b 180 μg 或PEG IFNα-2a 180 μg，随访24周，主要观察指标为HBeAg血清学转换。数据显示，PEG IFNα-2b治疗48周，随访24周时HBeAg血清学转换率非劣效于PEG IFNα-2a，接近1/3PEG IFNα-2b 治疗人群可获得HBeAg 血清学转换。血液学、甲状腺相关、眼器官、精神疾病类的安
全性结果相似。
HBeAb 与HBeAg 血清学转换关系的探讨
该研究还显示，HBeAb阳转患者HBeAg 清除率随着治疗时间延长逐渐升高，HBeAg 清除患者的HBeAb 阳转率高达90%以上。王教授指出，不同HBeAb 水平下HBeAg 清除率差异极其显著，HBeAb 的水平越高，HBeAg 血清学转换率越高。
研究战略
在B0176研究中，具备治疗前优势的中国HBeAg 阳性CHB患者，采用PEG IFNα-2b治疗可获得更高的HBeAg血清学转换率。2015 版《中国CHB 防治指南》指出，HBeAg阳性CHB患者治疗24周HBsAg和HBVDNA 的定量水平是治疗应答的预测因素。B0176研究中治疗早期(24 周)HBsAg<1500 IU 和(或)HBV DNA<20000 IU条件下，约50%的患者可以获得血清学转换。目前多项指南推荐PEG IFN为CHB一线治疗方案。王教授指出，结合中国CHB指南中待解决问题，PEG IFNα-2b将开展一系列探索性研究，为提高CHB临床治愈率贡献力量。
中国病毒性肝炎流行现状及挑战
庄辉院士从中国病毒性肝炎的流行病学、近年来在防治工作中取得的成绩、面临的巨大挑战以及为实现目标需采取的策略等进行报告。
流行现状
1992年以来，通过实施各种防治措施，我国一般人群HBsAg流行率呈逐渐下降趋势。2016 年，我国一般人群HBsAg 阳性流行率为5.49% ，比1992 年的9.75%的患病率显著降低。2014年，世界卫生组织(WHO)西太平洋主任申英秀到访北京向中国政府颁奖，以表彰我国在防控儿童CHB 方面取得的突出成就。
面临挑战
然而，我国病毒性肝炎负担依然沉重。2015 年数据显示，HBV 携带者约7460 万，CHB患者约2800万，CHC患者约885万。2006年~2015年，我国病毒性肝炎年发病数为121万~142万，在法定传染病中高居首位。全球病毒性肝炎的疾病负担已超过艾滋病、结核病和疟疾等传染病。
WHO 关于全球消除病毒性肝炎的策略指出，应建立一个无病毒性肝炎传播，且每例患者均可获得安全、能支付、有效预防、关怀和治疗服务的世界，并提出2030年消除病毒性肝炎的目标。干预措施包括：新生儿接种疫苗、安全注射、有害暴露减少、加强监测、给予CHB 和CHC治疗等。
实现目标
关于实现WHO制定的消除病毒性肝炎的目标，庄辉院士提出：①建立政府统一协调的病毒性肝炎防控机制或工作平台；②加快药物审批程序；③继续加强肝炎疫苗免疫；④降低抗肝炎病毒药物的价格，提高治疗的可及性；⑤健全法制，消除对病毒性肝炎患者的歧视；⑥加强科研投入，提升病毒性肝炎防控水平。
庄辉院士强调，我国是肝炎高发区，降低CHC和CHB引起的肝硬化、肝癌是我国公共卫生防控的重要目标之一。我国首个自主研发的长效干扰素PEG IFNα-2b注射液，Ⅲ期研究证实其治疗中国CHC患者疗效不亚于PEG IFNα-2a，成本效益比更有优势，治疗中国CHB患者疗效表现出潜在优势。多位专家均表示，PEG IFNα-2b将打破国外同类药物垄断，为中国肝炎患者减轻经济负担，为带来良好经济和社会效益贡献一份中国力量。(飞燕整理)
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