对于行急诊PCI术的急性STEMI患者，靶向应用溶栓药物对心肌血流灌注的影响
2016/12/9 中国医学论坛报
焦作人民医院 曾辉、韩风杰、杨长宝、晋辉、李爱琴、孙亚超、刘静、邱翠婷、郑海军
心肌慢血流/无复流目前仍是影响急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)效果及远期预后的重要因素之一，随着冠脉介入治疗方法及器械的快速发展，如血栓抽吸导管和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用，冠脉内溶栓在急诊PCI中的作用仍有争议。本研究采用随机对照方法，观察经靶向灌注导管逆向应用小剂量溶栓药物重组人尿激酶原，再行常规PCI术，与指引导管前向应用重组人尿激酶原相比，观察心肌血流灌注、心肌梗死范围，术后随访30天观察临床预后的差异。本研究可进一步明确在强有效抗血小板治疗、支架置入的基础上，冠脉内靶向应用溶栓药物是否可改善STEMI患者的心肌血流灌注及预后，从而为溶栓治疗提供新视角。
研究对象与方法
回顾性分析83例未行再灌注治疗、TIMI血流0~1级的STEMI 患者，症状小于12h，年龄18至75岁。其中44例通过梗死相关动脉(IRA)靶病变应用靶向灌注导管于冠脉远段应用药物(重组人尿激酶原20mg+硝酸甘油)后，再行常规PCI术(靶向灌注导管给药组，A组)，39例经指引导管注入药物(重组人尿激酶原+硝酸甘油)后，再行常规PCI 术(经指引导管给药组，B组)。所有入选研究患者根据目前国内外STEMI诊治指南，常规给予阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素。
主要终点为PCI术后即刻心肌灌注水平，主要采用校正的TIMI血流帧数计数(cTFC)和TIMI心肌灌注分级(TMPG)为评价指标。次要终点为ST段抬高总和回落百分比(sumSTR)；30天内主要不良心脑血管事件(MACCE)发生率，包括靶血管血运重建(包括PCI及冠脉旁路移植手术)、非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中和心力衰竭。安全性终点为围手术期出血事件发生率，对出血的定义采用TIMI出血分级标准。
所有数据采用SSPS 19.0统计软件进行分析，计量资料组间比较采用t检验；计数变量组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05表示差异具有统计学意义。
研究结果
一般特征
两组患者一般临床资料相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的罪犯血管分布、手术径路选择及支架置入数相比，差异无统计学意义(P>0.05)。
心外膜冠状动脉及心肌灌注水平
靶向灌注导管给药组与指引导管给药组在给药前cTFC 和TMPG 相当，差异无统计学意义(P>0.05)，靶向灌注给药治疗后与治疗前相比，cTFC和TMPG显著降低，差异具有统计学意义(P<0.001)，指引导管给药治疗后与治疗前相比，cTFC 和TMPG 也显著降低，差异具有统计学意义(P<0.001)。但与指引导管给药组相比，靶向灌注给药组可进一步改善STEMI患者的心外膜冠状动脉灌注水平(cTFC)和心肌灌注水平(TMPG、sumSTR)，(P<0.05)，见表1。
表1 两组患者治疗前后靶血管灌注及心肌灌注情况比较
[例(%)]
主要不良心脑血管事件与出血事件
两组患者住院期间主要不良心脑血管事件发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05，表2)，两组患者住院期间出血事件发生率比较，亦差异无统计学意义(均P>0.05，表3)。
表2 两组患者住院期间主要不良心脑血管事件发生率比较
[例(%)]
表3 两组患者住院期间出血事件发生率比较
[例(%)]
讨论
心肌无复流/慢血流是指心外膜闭塞冠状动脉经溶栓或急诊介入治疗已得到正常开通，但由于微血管水平血流仍不能完全恢复，使缺血心肌组织无有效再灌注的现象，表现为冠脉血流减慢(TIMI血流≤2级，未达正常的TIMI 3级)或无血流(TIMI血流0级或1级)。其发生机制可能与血栓或斑块造成微循环栓塞、微血管痉挛、再灌注损伤、微血管损伤、内皮功能障碍、炎症及心肌水肿等有关。
心肌无复流的结果是无复流区域心肌彻底坏死，梗死面积扩大，心室扩大、重构，患者心功能严重受损导致心力衰竭、心脏破裂及恶性心律失常等严重并发症，死亡率明显增高。
目前针对术中慢血流/无复流发生的处理方法主要有冠脉内应用替罗非班、硝酸盐类、硝普钠、腺苷、非二氢吡啶类钙拮抗剂等药物，或应用血栓抽吸或置入主动脉内球囊反搏(IABP)。近来研究显示，经微导管给予替罗非班比冠脉口给药能更好改善无复流患者心肌灌注水平，有助于预防或减轻微循环障碍和无复流的发生，更有助于血流动力学稳定。
基于上述观点，本研究针对其发生的机理对血栓及血管痉挛进行干预：经靶向灌注导管将溶栓药物和血管活性药物注入靶病变的远端，提前干预微循环后再行PCI术，以期获得临床疗效。
国内有关冠脉内应用溶栓药的研究相对较少且样本量小。2012年6月发表的RECOVER研究显示：冠脉内注射地尔硫和维拉帕米具有显著逆转冠脉无复流的作用，并提示经微导管选择性于梗死血管靶病变远端给药，较已往的经指引导管非选择性给药可明显减少药物剂量并改善即刻治疗效果及远期预后。该研究为开展冠脉内局部给药改善心肌微循环的研究打下了基础。由此设想：通过抽吸导管或微导管选择性于梗死相关血管注射溶栓药物以实现更高效、更有针对性的冠脉内“易化PCI”。
注射用重组人尿激酶原为尿激酶前体，主要作用于血栓部位的纤维蛋白，进入血液后可以与吸附在血栓纤维蛋白上面的纤溶酶结合，进而使血栓纤维蛋白部分溶解。血栓纤维蛋白部分溶解产物可以使尿激酶原发生级联放大反应，使其活性增加500倍，达到溶栓效果。本研究结果发现靶向导管通过靶病变血栓时可能致少量血栓脱落，但这些脱落的血栓可被同时注入的溶栓剂迅速溶解不会造成微循环栓塞影响疗效。可能与下述原因有关：①引导导丝和靶向灌注导管通过靶病变的血栓处，可以在血栓内机械性地形成微腔隙，通过少量血液，对微循环灌注有利。②经靶向灌注导管在靶病变的远端快速注入药物，药物快速充盈冠状动脉远端,其产生的压强与流速的物理效应可对血栓的远端及微循环内的微血栓产生机械的高压冲击，可以造成一定的碎栓、溶栓作用；且微循环局部药物浓度可较指引导管给药组增加数百倍，迅速、高效溶解血栓，解除微循环内的血管痉挛。③靶向灌注导管撤出时产生的“虹吸现象”可“引导”少量远端药物至血栓内及血栓近端，使其充分发挥溶栓作用。④靶病变远端药物起效迅速，在进行进一步介入治疗前，已对微循环障碍发生的可能因素发挥了作用。
本研究为单中心、回顾性分析研究，存在一定的局限性。但在现如今抗栓治疗突飞猛进的发展下，本课题组通过增加靶血管内局部药物浓度增加溶解血栓的效果，减少无复流的发生，同时减少了患者全身溶栓药物的剂量，减少患者溶栓后出血风险。以期为临床工作者提供有效的预防慢血流/无复流方法，以进一步改善STEMI患者急诊PCI手术效果及远期预后。
(本文已由《中国实用医刊》杂志录用，将于2017年5~7月刊出。)
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