糖尿病患者的血脂剩留风险
2016/12/15 中国医学论坛报
河北医科大学第三医院内分泌科 李玉坤
李玉坤教授
河北医科大学第三医院内分泌科主任兼内分泌二科主任、教授、主任医师，博士生导师；参与或主持多项科研课题，发表学术论文100余篇。
关注糖尿病患者TG、HDL-C异常所带来的剩留血管风险
降低残余风险行动(Residual Risk Reduction Initiative，R3i)国际指导委员会定义“剩留血管风险”：尽管当前的标准治疗能有效控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血压和血糖，但大血管事件微血管并发症的剩留风险仍然在大多数患者中持续存在，这类患者的血脂异常表现为：甘油三酯(TG)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平较低。这种剩留血管风险在2型糖尿病、代谢综合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也很普遍。
根据中华医学会糖尿病学分会的调查，近30年来，我国成年人糖尿病患病率由0.7%增长至9.7%，其中约95%的糖尿病患者为2型糖尿病。糖尿病慢性并发症主要为大血管病变(心脏病、高血压、脑血管意外及下肢血管病变)、微血管病变(糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病)、神经病变等，其中又以心血管并发症较为多见，是糖尿病患者主要死因之一。
他汀类调脂药物在降低LDL-C进行心血管事件一、二级预防中作用显著，但心血管事件剩余风险仍较高。多项研究表明，即使他汀治疗LDL-C已达标，TG水平增高使冠脉事件危险显著增高，糖尿病和代谢综合征的患者这种风险尤其显著。
ACCORD-Lipid研究显示，在2型糖尿病患者中，即使他汀治疗LDL-C已达标，TG增高和HDL-C降低的患者与TG正常人群相比，心血管剩留危险增加70%。可见，仅关注LDL-C的降低并不能解决低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险，在糖尿病患者中更是如此。
糖尿病患者TG水平增加应被重视
糖尿病患者胰岛素抵抗或分泌不足，葡萄糖利用障碍，加速脂肪组织内脂质的溶解，分解供能，使大量TG、游离脂肪酸等进入血液，高浓度的脂肪酸为肝脏合成极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)提供原料，肝脏合成的VLDL-C增加。脂蛋白脂酶(LPL)是水解TG的主要酶，该酶的合成、分泌、及活性都依赖胰岛素的作用。
在糖尿病患者，由于胰岛素抵抗，导致LPL激活障碍，减弱VLDL颗粒的清除，使TG水平显著升高。2型糖尿病和代谢综合征患者血脂谱的特征是血脂蛋白同时存在“质”和“量”的异常。“量”的异常表现为低水平HDL-C(女性<1.3mmol/L，男性<1.04mmol/L)，TG增高(>1.7mmol/L) ，小而致密LDL-C颗粒分布比正常人群广泛，这种血脂表现型被定义为致动脉粥样硬化脂蛋白表型。LDL异质性是指除了数量外，LDL-C颗粒的大小、数目、电荷等物理特性及脂质载脂蛋白的组成、含量和构型等化学性质均对致动脉粥样硬化作用具有决定性影响。TG致动脉粥样硬化的主要途径之一是通过影响LDL异质性产生的，TG水平是决定LDL异质性最主要的环境因素。
糖尿病和冠心病相伴相随，约半数糖尿病患者并发冠心病主要原因是脂代谢紊乱。这种脂代谢紊乱也多表现为低水平HDL-C和高TG。冠心病患者更易发生胰岛素抵抗。冠心病患者广泛应用的β受体阻滞剂、利尿剂等药物已被证实能够造成胰岛素敏感性的损伤。某些冠心病患者，尤其是有心功能不全的患者常常减少活动量，更易于发生胰岛素抵抗。在众多研究中(如BIP)观察到冠心病患者在随访过程中胰岛素抵抗程度逐渐进展。而冠心病患者中，40%有糖耐量异常的变化。在伴糖尿病的冠心病患者中剩余心血管风险更需被关注。
最新的《2016欧洲血脂异常指南》建议对高TG进行药物治疗，显著提高了对TG的重视。指南同时指出，尤其对于2型糖尿病患者，高TG血脂异常可带来更多心血管风险。
苯扎贝特治疗糖尿病患者在降脂同时带来更多获益，提高治疗效率
贝特类降脂药是常用的可有效治疗高TG的药物。这类药物是通过激活过氧化物酶增殖剂激活受体(PPAR)，降低VLDL的合成，促进TG的分解，起到降低TG的作用。贝特类药物可分为选择性和非选择性PPAR激动剂。选择性PPAR激动剂的代表药物为非诺贝特，仅激活PPAR受体α，发挥降脂作用；非选择性PPAR受体激动剂的代表药物为苯扎贝特，在激活PPAR受体α发挥降脂作用的同时，可以激活PPAR的另外两种亚型，即PPARγ和PPARδ，显著降低TG，并改善胰岛素抵抗。多项临床研究均证实，苯扎贝特治疗糖尿病患者在降脂的同时可带来更多获益，提高治疗效率。
代谢综合征中合并2型糖尿病的患者一般都会经历过度脂肪生成、胰岛素抵抗和β细胞功能不全等阶段。研究证明使用调脂药物降脂的同时改善胰岛素抵抗，可预防和延迟2型糖尿病发生。特南鲍姆(Tenenbaum)等开展了一项关于苯扎贝特对肥胖患者2型糖尿病发生率的影响的研究，共入选399例42~74 岁非糖尿病肥胖患者(体质指数≥30.0 kg/m2)，应用苯扎贝特400mg/d，平均6.3年随访。结果发现，苯扎贝特组空腹血糖异常(IFG)肥胖患者糖尿病的发生率降低，同时新发糖尿病的时间明显较对照组延迟，苯扎贝特的治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子。
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，糖尿病并发症和高血糖症之间有重大关联，明确的研究结果证实了严格控制糖尿病患者血糖的重要性。糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低1%与糖尿病相关死亡风险降低21%相关，TG水平增加1mmol/L与心血管事件风险增加32%相关。
日本苯扎贝特临床疗效和耐受性(J-BENEFIT)研究是一项为期24周的苯扎贝特治疗糖尿病合并血脂异常患者的前瞻性观察研究，其共纳入6407例患有糖尿病或高血糖症的血脂异常患者，既往未接受过苯扎贝特治疗。结果显示，无论患者是否伴随应用其他糖尿病药物，苯扎贝特均可以基线HbA1c依赖的方式明显降低HbA1c水平，其中糖尿病病程较短者HbA1c降幅大于病程较长者(图1)，同时TG水平的变化幅度与HbA1c的变化幅度明显相关(图2)。306例患者(5.1%)发生药物不良反应，其中289例为非重度(94.4%)。这一研究表明，苯扎贝特可明显进一步改善接受个体化治疗糖尿病患者的HbA1c，提示苯扎贝特可为临床医生提供一个更好的糖尿病病程改善方式，从百改善患者的临床结局。
图1 糖尿病病程越短，苯扎贝特降低HbA1c的幅度越大
图2 TG的变化幅度与HbA1c的变化幅度明显相关
克伦普夫纳(Klempfner)等则纳入了以色列2000~2010年期间的3063例伴有急性冠脉综合征的糖尿病患者，比较了他汀类药物单独或与苯扎贝特联合治疗的疗效差异，其中225例(7.3%)接受他汀和苯扎贝特治疗，2838例(92.7%)单独接受他汀治疗。结果发现，与他汀单独治疗组相比，联合治疗组患者急性冠脉综合征发生后30天的主要不良心血管事件(病死率、再发性心肌梗死、再发性缺血、支架内血栓形成、缺血性脑卒中、紧急血运重建术)明显降低(8%对14.2%，P=0.01)，同时出院后1年病死率(4.0%对8.1，P=0.03)和再住院率(13.3%对21.6%，P=0.003)显著降低。
与未患2型糖尿病的血脂异常患者相比，2型糖尿病患者倾向于TG较高且HDL-C值较低。众多研究结果证明了2型糖尿病治疗中控制TG和HDL-C的重要性。因此，糖尿病患者除了血糖及LDL-C控制外，更应关注TG较高且HDL-C值较低带来的血脂剩留风险，以降低由此带来的心血管风险。
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