《正确认识胆固醇科学声明（科普版）》发布：陆国平教授谈他汀一级预防治疗策略
2016/12/16 中国医学论坛报

     尽早应用尽早获益

     长期应用长期获益

     2016年9月，中华预防医学会慢性病预防与控制分会、中国营养学会营养与慢病控制分会、中华医学会心血管病学分会、中国心血管健康联盟合发布了《正确认识胆固醇科学声明(科普版)》(以下简称《声明》)，为广大卫生工作者和公众了解胆固醇来源与日常膳食的关系、胆固醇与心脑血管疾病关联，以及胆固醇科学管理方式等提供了重要参考。本期我们特别采访了上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授，从《声明》制定的背景谈起，深入探讨如何科学管理胆固醇，如何选择合适的他汀治疗策略。

    

     陆国平教授

     1正确认识胆固醇的“利”与“弊”

     Q

     首先请您介绍一下制定《声明》的背景，为何会提出要正确认识胆固醇？

     A：2015年《美国居民膳食指南》取消了每日胆固醇摄取小于300 mg建议，而2013年《中国居民膳食指南》就已经取消了这一上限，于是社会上有人提出胆固醇与心脑血管疾病无关，百年胆固醇学说都是无稽之谈。这种情况下，制订《声明》非常有必要。美国营养学会认为，膳食胆固醇对血胆固醇的影响目前尚无循证证据，且美国人平均每日膳食胆固醇摄入已经小于300 mg，因此，取消每日膳食胆固醇摄入上限反映了实事求是的科学态度。

     首先需要说明的是人体胆固醇来源，总体上2/3来自机体合成，1/3来自饮食。另一种说法是血液胆固醇3/4来自合成，1/4来自饮食。一方面，胆固醇的生理作用对维持生命非常重要。胆固醇是细胞膜结构成分，是生物合成胆汁酸的原料，且人体很多激素都以胆固醇为原料合成。但另一方面，血液中“坏胆固醇”[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]水平过高会造成动脉粥样硬化，引发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。目前已经明确血液中“坏胆固醇”是ASCVD最重要的危险因素之一，已患心、脑、外周大动脉疾病的患者，肯定要注意膳食胆固醇和饱和脂肪酸的摄入。

     膳食胆固醇与血液胆固醇的关系如何？有研究提示，每日膳食胆固醇摄入在0至600 mg范围内，每日增加200 mg摄入，血液胆固醇会升高约7.5 mg/dl，但存在“天花板效应”。另外，膳食胆固醇往往与饱和脂肪酸混合在一起，而饱和脂肪酸增加带来的血胆固醇升高更显著。奥斯陆研究显示，与对照组相比，减少饮食中饱和脂肪酸和胆固醇摄入5年，饮食控制组总胆固醇水平降低13.9%，心血管事件风险也显著下降，洛杉矶退伍军人研究也证实了这一点。

     2重视一级预防，长期应用他汀

     Q

     对心脑血管疾病患者和高危人群，《声明》建议在健康生活方式及合理膳食基础上，使用他汀类药物控制胆固醇。针对我国胆固醇管理现状，您认为哪些方面亟待加强？

     A：对血液中“坏胆固醇”水平升高的情况，第一要做到正确认识胆固醇，改变生活方式包括饮食控制和加强运动等。第二应用他汀类药物将“坏胆固醇”水平降下来。从1994年的4S研究的发表，他汀类药物降胆固醇循证已走过22年历程，证实LDL-C 水平降低39 mg/dl可使冠状动脉事件发生风险降低24%，卒中和心血管死亡风险亦显著降低。他汀治疗减少心脑血管事件和死亡的作用在一级预防和二级预防中均得到证实，但对于防病于未然，我们要将重点放在一级预防上。

     在ASCVD 一级预防中，他汀究竟在发挥怎样的作用？最早的他汀一级预防研究是WOSCOPS研究，显示普伐他汀40 mg可使平均基线LDL-C 192 mg/dl 的人群LDL-C 降至140mg/dl，随访5年时非致死性心肌梗死和冠心病死亡风险与安慰剂相比显著降低31%。那么对130 mg/dl≤LDL-C<160 mg/dl 即《中国血脂异常防治指南》所定义的LDL-C边缘升高的患者，降低LDL-C 是否会同样获益？日本成人高胆固醇血症一级预防(MEGA)研究显示，饮食控制加普伐他汀10 mg～20 mg 使LDL-C 从基线157 mg/dl(边缘升高)降至128 mg/dl(合适范围)，冠心病风险相对单纯饮食控制组降低33%(图1)。这些研究证实，对LDL-C水平升高(≥160 mg/dl)以及边缘升高的患者，普伐他汀可显著降低心脑血管事件风险，发挥强大的一级预防作用。

    

     他汀预防心脑血管疾病有一个非常重要的规律，即长期应用长期获益。从大型临床研究的周期来说，荟萃分析显示LDL-C降低39 mg/dl，第1年心血管死亡与非致死性心肌梗死风险降低的获益只有11%，第2年24%，第3年33%，第6年以后总体获益达到36%，即胆固醇下降幅度相同，但长期使用6年以后的获益达到了最大化。另外，从一个大型临床研究的长期随访来讲，WOSCOPS研究20年随访结果也证实了长期应用长期获益，普伐他汀治疗5年时，全因死亡风险有降低趋势(22%，P=0.051)，随访15年(12%，P=0.03)和20年(13%，P=0.0007，图2)时全因死亡风险均显著降低。

    

     另外，他汀尽早应用尽早获益，即同样的人群，一组人他汀应用10年，另一组近5年内应用他汀，即使目前LDL-C 水平一样，与5年组相比，他汀应用10年组的心脑血管事件风险明显降低。

     3中等强度他汀治疗或更适合中国患者

     Q

     对中国心血管疾病(CVD)患者和高危人群的胆固醇管理，我们在选用他汀类药物时需要考虑哪些因素？ 您对这类患者日常的科学控制胆固醇又有怎样的建议？

     A：首先要明确，中国人不需要高强度他汀疗法，通常选用使LDL-C水平降低25%～50%的中等强度他汀疗法就已足够。在选择他汀类药物时，首先要明了所选择的他汀剂量能够使LDL-C 下降多少。第二，明确个体基线LDL-C水平。第三，了解个体危险程度，确定LDL-C目标值。第四，了解他汀代谢特点。现有他汀大部分经肝细胞色素P450 酶(CYP)3A4 代谢，在患者有多种合并用药也经过该途径代谢时，再选择经此通道代谢的他汀发生药物相互反应就会增加，这与道路相似，走的人多了，必然拥堵。选择其他途径代谢的他汀可减少药物之间的冲突；如选择与CYP3A4代谢途径无关，直接经肝脏代谢的普伐他汀，与其他药物发生相互作用的概率较小。第五，他汀不良反应与剂量成正比。第六，在服用同种他汀类药物相同剂量下，中国人群肝酶升高风险是欧美人群的3倍，肌病风险同样高达3倍，因此在选择他汀考虑安全性时要结合中国人群的特点。所以《中国血脂异常防治指南(2016修订版)》主张选择中等强度的他汀疗法，并根据患者具体情况加以调整，首次应用6~8周要复查肝功能等，3个月观察LDL-C是否达标，若不达标可调整剂量或考虑联合用药。

     他汀在中国一上市，我就开始在临床应用他汀，这与我一直在做脂质代谢研究的背景有关。1993年从美国回来后，我第一次使用的他汀就是普伐他汀，是用于一例60多岁、双侧颈动脉狭窄90%以上的患者，他不想接受手术治疗，据我所知他至今还生活得很好，没有发生心肌梗死和脑梗死等事件，这是一个非常好的应用范例，尽管是个例，但也可以看到他汀应用的价值所在。我自己现在也在服用他汀，几年前我是中危，现在已经属于高危人群。流行病学数据显示，LDL-C水平在小于100 mg/dl时，事件发生率处于最低水平，因此也据此认为<100 mg/dl是降低心血管事件的理想水平。另外，遗传学研究显示，由于基因遗传突变，出生和成人后其LDL-C水平持续低于100 mg/dl，与无基因突变、出生和成人后其LDL-C为138 mg/dl的对照组相比，基因突变组冠心病发生率仅为对照组的1/10。他汀一级预防循证研究--HOPE-3研究显示，LDL-C从128 mg/dl降至93 mg/dl，心肌梗死风险降低35%，卒中风险降低30%。总之，流行病学、遗传学和临床循证证据都支持一级预防的LDL-C水平小于100 mg/dl为理想水平。但我们制定指南时并未将其作为强制性目标，而是推荐中危人群首先LDL-C要<130 mg/dl。是否继续降低，要视患者以及医生对胆固醇与心脑血管事件关联的认识、经验等来决定。(本文转载自《门诊》杂志)

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