体外溶出度试验——评价与提升仿制药质量的利器
2017/7/26 中国医学论坛报
上海市食品药品检验所 谢沐风
谢沐风副主任药师
当前部分原研药品专利的陆续到期，国内仿制药的申报数量日益庞大，但新的仿制药申报反而逐渐减少，甚至呈断崖式下跌，也许，这正是我们思考如何提高仿制药质量的时机。
国家2012年就已明确：部分仿制药质量与原研药存在显著性差异，那么，国产仿制药与进口原研药的根本区别在哪？我国在评价仿制药安全性和疗效方面存有哪些问题？导致仿制药药物质量存在问题的根本原因是什么？我们可以借助什么样的试验或检测指标来提升仿制药的评价系统、科学有效地甄别仿制药与原研药的差别？这些都是我们应该了解和关注的问题。鉴于此，我们邀请上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师围绕这些问题展开深入探讨。
药物疗效良好的评价标准为，患有该疾病的任何患者，无论任何性别、年龄、体质和体内环境，服用药物后均有一定疗效，即不但疗效好还要适用性广。与仿制药相比，原研药品的临床疗效不受患者年龄、性别、体质、体内环境等个体因素影响，适用人群广泛；而仿制药可能在某类人群疗效明显，在部分特殊人群的疗效欠佳。其次，原研药品的生物利用度稳定且均一，即便是不同批次的产品一般也具有相同的生物利用度或生物等效性；而仿制药方面，不同批次、甚至同一批次的所表现的生物利用度也可能有较大差异。
其实关于仿制药与原研药的疗效差异，早在1960 年欧美就有报道指出，地高辛制剂和甲苯磺丁脲制剂临床疗效差异显著。究其原因，研究者认为，主要是生产工艺的不同导致药物的主要成分在体内的溶出程度和吸收速度的差异，最终使得两者血药浓度不同所致。
药物的临床疗效与其体内的生物利用度密切相关。然而，主要在消化道吸收的固体制剂受人体内环境影响较大。体内环境正常者，胃肠道存有正常量的胃酸和肠液，还有正常的pH值；体内环境不正常或体质虚弱的患者，胃酸和肠液的量及pH 值均有一定差异。因此生物利用度低的药物可能只在某类内环境正常的患者中才有比较好的溶出、吸收和临床效果，而对其他体内环境偏弱的患者疗效不佳。特别是对于活性成分相近的口服固体制剂而言，其药效的高低更是取决于药物从固体制剂中的溶出速度与程度。原研药在各种内环境患者中均有均一稳定的溶出和吸收。
辅料成分对药物作用的速度、生物利用度等有较大影响。从辅料品种上看，当前国际较先进的药用辅料已达300多种，而我国只有几十种，且多为传统辅料。这往往也是国内仿制药与原研药品质差异的核心所在。
可以说仿制药研发实质就是制剂研发，以往国内制药企业过于追求杂质研究却忽视了辅料等制剂的深入研究，最终导致生产出来的部分仿制药成为安全无效的药物。以孟鲁司特钠为例，其原研口服制剂含有二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄等3种遮光剂，药物稳定性高，其30分钟的体外累积溶出度达到104.6%，而国内某仿制品只含有氧化铁红1种遮光剂，30分钟体外累积溶出度也仅为65%~95%。可见，暂不论孟鲁司特钠原研药与仿制药的活性成分是否有差异，单是辅料的应用就足以拉开两者的距离。
以往通常采用生物等效性(BE)试验来比较仿制药与原研药是否具有等效性。以健康人群为研究对象的BE试验主要通过测定血药浓度来推测药物的吸收程度及速度，其核心前提是假设在健康人群中取得的生物等效性数据等同于患病群体。
然而日本学者研究发现，由于年轻人的体内环境与中老年人相差甚远，上述假设在很多情形下并不成立。有研究表明，原研与仿制甲硝唑片虽然在胃酸正常人体内(即低pH值介质)的生物利用度相同，但在胃酸缺乏人群体内(即高pH值介质)，仿制药片的血药浓度明显偏低，表现为安全无效。这说明pH值的变化能显著影响药物的生物利用度，而单纯以健康人群为研究对象的BE试验，其结论可能有局限性。
体外溶出度试验能在一定试验条件下、在多种pH溶出介质中测定药物溶出曲线，模拟与预测药物在各种人群体内环境下的释放和吸收行为。如在各pH值溶出曲线均一一致的药物，说明其在体内的吸收不受人体内环境影响，即在任何人群体内的生物利用度均一良好；反之，如在pH 6.8介质中释放缓慢的药物，说明其在胃酸缺乏患者体内存在释放问题，进而会影响这类患者的治疗效果。
与BE试验相比，溶出度试验可敏锐地揭示出不同来源制剂间的溶出行为是否一致。当仿制药体外溶出行为与原研药一致时，不仅两者体内生物利用度一致的概率极高，BE试验通过的几率也极高。相比BE试验较高的研究费用和伦理学局限，溶出度技术是成本低廉、简单易行的药品质量管理工具，是药品质量保障的国际标准。目前有区分力的溶出技术已成为日本国家审评机构评价口服固体制剂内在质量的重要手段，而美国在该点上却颇有韬光养晦的意味。
还是以孟鲁司特钠为例，数据显示，其原研产品在四种不同pH值下的溶出度曲线基本相同(图)，能确保药物在不同胃酸浓度的人群中均有效吸收；而目前国内的仿制药还缺乏相应的数据支持。
时下正值我国医药行业变革的关键时期，特别是随着部分原研药专利的陆续到期，我国仿制药的一致性评价工作已进入全面开启阶段。
然而，目前我国对于已上市仿制药溶出度的要求仅为一个时间点、一个介质、一个限度点，与日本相差甚远。
研制单位在研发时，往往选用国内某药厂产品作为参比制剂，有时即使选用国外制剂作为参比制剂，但溶出条件选择也过于宽松，缺乏区分力，其溶出结论与体内生物利用度的相关性较低。
另外，我国固体制剂体外溶出度和体内生物利用度的相关性研究也开展得不多，建立的溶出试验条件往往基于经验或分析需要，对体内行为缺乏预测性。以上诸多因素导致当前国产仿制药质量参差不齐。
相关政府部门应加强对未来上市药品的质量监督，尽快建立溶出曲线评价体系，建立我国的“药品制剂参比目录”。相关部门也应该认识到，体外溶出度技术是仿制药研发最经济、最有效的手段，也是符合我国国情的药品质量管理工具。特别是有区分力的溶出技术应作为药品质量的常规监测手段，以此促进制药企业对工艺、处方和原辅料来源进行深入研究，保证产品质量的一致性和等同性，为广大民众提供品质优良、作用均一稳定的仿制药品。
原研药广泛而明确的疗效优势得益于药物均一稳定的体内生物利用度。溶出技术能模拟与预测药物在多种内环境下的释放和吸收行为，是研发口服固体仿制药的“利器”，也是评价仿制药质量是否等同于原研药的“标尺”。借助有区分力的溶出度试验条件，科学严谨地评价仿制药的体内生物利用度，有助于促进药剂生产工艺的改进，进而提升仿制药的内在品质和临床疗效。
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