加强肾移植术后长期管理，积跬步以至千里！
2017/9/12 中国医学论坛报
专家简介
薛武军 教授
医学博士，一级主任医师，教授，博导；国家重点学科带头人，器官移植学科带头人；西安交通大学器官移植研究所所长、第一附属医院肾脏病医院院长；中国人体器官捐献与移植委员会委员；中华医学会器官移植学分会副主任委员；中国医师协会器官移植医师分会副会长；中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会主任委员；中国透析移植研究会副主任委员；中国研究型医院学会移植医学分会副主任委员；陕西省器官移植质量控制中心主任；陕西省人体器官捐献专家组组长；国家“百千万人才”第一层次；陕西省“三秦学者”。
中国慢性肾病的发病率约为10.8%，其中1%的患者进展成终末期肾病严重影响患者的寿命和生活质量。相对透析治疗，肾移植能够获得更好的临床结局，因此成为了治疗肾功能衰竭的常规方法。自2015年中国实行公民逝世后自愿捐献器官政策以来，器官捐献数量不断增加，越来越多的终末期肾病患者通过肾移植治疗获得重生。
我国器官移植总量已居世界第二位，肾移植术后1年移植肾存活率超过95%的移植中心比比皆是，但移植物长期存活仍然是一项挑战。因此，加强肾移植受者的长期管理改善预后，将为器官移植患者延续“希望之光”。
图1. 美国全因移植物丢失的年丢失率
图2. 移植后长期可控风险的管理
患者不依从的识别与管理
患者对免疫抑制方案的不依从是预后不良的独立危险因素，因此被视为“第五生命体征”。对免疫抑制方案不依从具有多层次的危险因素，包括社会人口、患者(不依从史等)、治疗(治疗方案过于复杂，疗程过长等)、情态及医疗等相关因素。应特别注意的是，常规移植随访缺乏对依从性的评估和支持、缺乏免疫抑制药物覆盖以及缺乏随访医疗专业人员的专业培训。临床上，应充分识别不依从受者的多层次危险因素，掌握有效的对患者不依从情况的评估方法(图3)。
图3. 对不依从受者的多层次危险因素进行识别和评估
免疫抑制剂的管理
在实体器官移植中，恰当的免疫抑制暴露可控制细胞和抗体介导的排斥反应，同时能够尽量减少与药物相关的毒性反应。治疗中应厘清免疫抑制剂患者变异性，包括患者间的变异及同一患者不同时间的变异，并采取适当措施进行干预，定期监测免疫抑制药物[CNI类、霉酚酸(MPA)类等]的暴露水平，即使在长期稳定且正服用固定剂量免疫抑制剂的患者中也是如此。另外，应简化免疫抑制药物方案以及合并用药方案，提高患者免疫抑制依从性。
免疫抑制剂最小化是近年来免疫抑制方案优化的主要方向，目的是为了减少药物毒副作用。CNIs是免疫抑制剂最小化方案的主要目标，其次是吗替麦考酚酯(MMF)。近年发现，长期急性/慢性排斥反应的发生率也随之增加，新生供体特异性抗体(dnDSA)的出现被视为免疫抑制不足的标志。移植前应充分评估患者的免疫风险，制定个体化免疫抑制策略，除非有令人信服的原因(例如多瘤病毒相关性肾病)，应避免最小化免疫抑制剂。
犹如镜子的两面，免疫抑制剂的应用不当同样会带来诸多的不良事件，如感染、肿瘤、肾毒性、代谢综合征等(表1)。术后常规通过体液、影像学检查等监测病毒[巨细胞病毒(CMV)、多瘤病毒(BKV)]、细菌、真菌、结核、肺孢子虫等病原菌感染，并给予预防性抗病毒(口服缬更昔洛韦3~6个月)及抗肺孢子虫(磺胺甲恶唑6个月)治疗，以及定期进行癌症的预防和筛查。
表1. 常用免疫抑制剂的毒副作用
目前研究的焦点集中于如何在各种治疗方法间找到一种最佳的联合治疗方法达到疗效和毒性间的平衡。大量循证证据表明，诱导治疗联合低剂量Tac+MMF±激素的基础免疫抑制仍然是应用最为广泛的治疗方案，可以比较理想的平衡以上两种情况。
供体特异性抗体(DSA)和抗体介导的排斥反应(AMR)
AMR已清晰地显现出对于移植物的长期损害，60%以上的晚期移植肾失功与AMR相关。清除DSA是治疗AMR 的必要条件，而抑制DSA的生成可预防AMR发生发展，改善移植肾的长期存活。免疫抑制剂最小化方案(CNIs/MPA的减量或撤除)是dnDSA发生的高危因素，在选择这些方案时应评估其获益及潜在的风险，而简化的免疫抑制方案可增加受者依从性。另一方面，dnDSA是免疫抑制不足的标志，可以通过监测dnDSA来明确每一例患者的免疫风险状况及时调整免疫抑制方案。
心血管疾病和代谢综合征
肾移植患者通常有很高的合并症负担，心血管疾病和代谢综合征是移植术后非移植相关死亡的主要原因之一。欧洲移植注册数据显示心血管疾病(CVD)在肾移植受者过早死亡原因中占18%～30%，近40%的肾移植受者在移植后3年内至少有过一次心血管事件。
因缺乏针对肾移植受者具体的相关指南，可遵循常规人群(即非移植受者)的管理指南，改变生活方式、酌情使用药物治疗以达到治疗目标。然而，针对肾移植受者部分免疫抑制剂(CNIs、激素、mTOR)的不良反应可增加高血压、糖尿病和高脂血症的风险。大量研究评估了维持性免疫抑制剂同肾移植受者心血管风险因素的关系(表1)，MMF和硫唑嘌呤不增加患者CVD风险，应根据心血管风险调整免疫抑制剂方案。
肾移植管理早期缺血损伤和DGF的积极干预
肾移植早期缺血损伤将使移植后肾功能受到损害，而DGF是同种异体肾移植术后的一种常见并发症。根据美国器官共享网络(UNOS)的数据显示移植术后未能立即恢复肾功能的移植物近期及远期移植肾丢失率增高。目前，通过对供者术前、术中、及术后等一系列管理措施进行积极干预达到管理目标(表2)，可有效降低肾移植早期缺血损伤及DGF的发生。
表2. UNOS供者管理目标
图4 完善的随访体系
总之， 如何改善移植受者的长期预后，仍然是移植领域的核心难题。识别和管理患者的可干预因素，降低移植物衰竭的风险从而改善长期预后，是当前的可行策略。移植手术成功仅是万里长征的第一步，器官移植术后的长期管理可以为移植受者的“第二生命”保驾护航，将使“跬步”积累，化为“千里”质变。
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