【CSCO 2017】对话pNET：外科手术和术后辅助治疗的热点及争议
2017/10/11 中国医学论坛报
胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)是起源于胰腺的神经内分泌细胞肿瘤，约占所有内分泌肿瘤的16%，其发病率以每年逐步上升的趋势在发展。手术是唯一可能治愈pNET的手段。但很多pNET患者仍会有复发或转移的可能，很多患者在初诊时已经发生肝转移。由于pNET为罕见或少见性肿瘤，但患者又存在很多不同类型，在临床治疗中存在一些问题或困惑，而循证医学证据又不足，尤其是对于pNET肝转移的治疗以及pNET患者术后辅助治疗策略等。
9月29日，在第20届中国临床肿瘤大会(CSCO)上，北京大学肿瘤医院冷家骅教授和北京大学第三医院原春辉教授、复旦大学附属中山医院楼文晖教授共聚一堂，就上述热点问题进行对于，分享了他们的临床经验和治疗理念。
冷家骅教授
冷家骅教授：
pNET肝转移的外科治疗原则？
原春辉教授
原春辉教授：
对于pNET医生来说，肝转移是困扰我们的很大问题，初诊患者约有2/3已经发生肝转移，而且肝转移是影响患者预后的最主要问题。数据显示，没有发生肝转移的患者5年生存率在70%~90%，而发生肝转移的患者5年生存率仅30%左右。通过外科医生的努力，手术后达到R0切除或尽可能满意的减瘤手术术后5年生存率可以从30%提高至80%左右。因此，外科手术治疗有很大的贡献。
对不同组织学分级的pNET，出现肝转移灶的处理方式明显不同。2010年世界卫生组织根据核分裂象计数和Ki-67指数的高低将NET分为三个组织级别，即低级别(G1，核分裂象为1个∕10 HPF，Ki-67<3%)，中级别(G2，核分裂象为2~20个∕10 HPF，Ki-67为3%~20%)和高级别(G3，核分裂象>20个∕10 HPF，Ki-67>20%)。目前G1和G2转移灶倾向于手术根治，G3出现转移一般不建议手术。关于G3 NET肝转移的治疗目前存在争议，G3根据其分化又可以分为NET(神经内分泌瘤，分化较好)和NEC(神经内分泌癌，分化较差)。根据其对内科治疗的反应如生长抑素类似物的治疗指导下一步治疗，如内科治疗后病情进展缓慢，则可以考虑手术治疗；如果内科治疗后肿瘤仍进展迅速则不建议进一步手术。G3 NEC肝转移一般不考虑手术治疗。
根据欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)的分类，pNET肝转移分为以下三型，简单肝转移(I型)：转移灶局限于一侧肝脏，可安全手术切除；复杂肝转移(Ⅱ型)：转移灶分布在两侧肝脏，但有手术切除可能；弥散肝转移(Ⅲ型)：肝转移灶弥散分布于肝脏。
对于病理学组织分级鉴定为G1/G2的pNET肝转移患者采取以下治疗方法：I型肝转移病人，只要无手术禁忌证，无肝外他专业灶，建议R0或R1手术切除；Ⅱ型肝转移，多数情况下认为无功能性的NET转移灶建议尽量行R0切除，而对于有功能的转移灶建议尽量行R0切除，也可行减瘤术，应尽可能切除全部肝转移灶的90%，或采用切除联合射频消融(RFA)治疗的方法；无法切除的Ⅲ型肝转移，多采用多种方法联合治疗，治疗方法包括包括内科治疗如全身化疗和分子靶向治疗，也可采用介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)、生长抑素受体放射性核素治疗(PRRT)及射频消融等。
冷家骅教授：
什么样的患者适合行减瘤手术？
原春辉教授：
NCCN指南和ENETs指南对于减瘤手术的具体患者分级分型没有明确的推荐可供参考，但多数学者认为减瘤手术更适合功能性的神经内分泌肿瘤，不仅可以通过减瘤手术改善患者症状，手术后治疗策略的采用对于控制症状更为有益，对于肿瘤患者整体生存状态，减瘤手术也是有获益。对于功能性神经内分泌肿瘤在R0达不到的情况下还是可以考虑减瘤80%~90%以上，包括肝转移灶的处理。
但是对于无功能性的肿瘤能否进行减瘤手术？一些临床研究显示，减瘤手术也可以改善部分患者的生存，如果原发灶已切除，肝转移也去除80%~90%，后续综合治理因为瘤负荷小，全身综合治疗包括化疗、内分泌或生物治疗手段的采用可能使一部分患者获益。因此，减瘤手术除功能性肿瘤之外，在非功能性肿瘤上也在进行探索。不过本人非功能性肿瘤还是以R0手术切除为主。
冷家骅教授：
最终手术决策还是基于患者个体化的考虑，基于总体风险评估。对于减瘤手术，一期手术的热点话题提供了很好的建议。外科技术层面目前是能有很大作为的，关键是对患者生物学行为的判断以及患者长期的生存及生活质量的改善，包括新辅助治疗能否给外科创造条件这些有可能是下一步的发展方向。
楼文晖教授
冷家骅教授：
胰腺神经内分泌肿瘤完成根治性手术后是否需要给予患者辅助治疗？什么情况下需要辅助治疗？
楼文晖教授：
难以回答的问题。我们经常遇到这个困惑。首先，胰腺神经内分泌肿瘤尽管从生物学行为上好于导管腺癌，但它毕竟是肿瘤，一定有转移或复发的机会，之前我们中心的一项大样本回顾性分析表明，我们中心的胰腺神经内分泌肿瘤在切除后有30%左右会在未来发生肝转移或其他部位的转移，中位转移或复发时间约为3年左右，因此不是所有的胰腺神经内分泌肿瘤患者术后都需要接受辅助治疗，但一定有部分人群需要。尤其是通过回顾性分析发现发生了肝转移或复发的危险因素，这类患者进行干预是有必要的。
但是现在循证医学的理念是，没有RCT研究结果时，明确结论之前，不应该做任何动作，我认为这是教条主义。因为胰腺神经内分泌肿瘤作为一个比较罕见的疾病，亚洲人发病率在1/100000~2/100000，这样的患者人群，要做大型RCT研究基本是不可能的，那么这就变成无解的问题。因此总结很好的回顾性分析数据对未来指导部分人群胰腺神经内分泌肿瘤切除后的辅助治疗是非常有帮助的。如原教授病例组中有很好的数据证明胰腺神经内分泌肿瘤手术后辅助治疗，肝转移发生率较未做辅助治疗的患者明显下降。在我们中心原则是，如果患者有淋巴结转移、脉管侵犯或有神经丛侵犯等类似胰腺导管腺癌的高分化因素，建议对这些患者进行辅助治疗。
冷家骅教授：
楼教授也有很多大肠甚至直肠神经内分泌肿瘤的患者，是否同样面临术后哪些患者需行辅助治疗的问题？
楼文晖教授：
胃肠胰神经内分泌肿瘤总体目前在中国人群中诊断的例数越来越多了，实际上我们中心大型分析来看，中国人的神经内分泌肿瘤主要集中于胃、胰和直肠，小肠、结肠少，我们中心回顾10年的神经内分泌肿瘤，直肠约有500多例，这需要引起重视。但直肠神经内分泌肿瘤并不为人所重视，其是否要进行术后辅助治疗也众说纷纭，很多医生说没有循证医学证据。我们中心还是根据上述几种传统标志：肿瘤已经有淋巴结转移，或已经侵犯直肠周围，无论是G1、G2还是G3，都建议给这些患者进行术后辅助治疗，但如果是没有淋巴结转移、分化较好G1侵犯深度较浅的患者很多在内镜检查时就做了ESD、EMR切除，这些患者建议密切随访。
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