最后1公里，全面根除丙肝中国方案即将到来？！
2017/10/15 中国医学论坛报
目前全球有1.7亿丙型肝炎病毒(HCV)感染者，而亚太地区占50%。丙肝已成为全球尤其是我国的重大公共卫生问题。10月13日，在第十八次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2017年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上，以“全面根除丙肝中国方案”为主题的凯因科技卫星会济济一堂，侯云德院士、李兰娟院士、王福生院士以及侯金林教授、贾继东教授、魏来教授、宁琴教授、牛俊奇教授应邀出席会议，分享并讨论了3种新型抗丙肝药物在我国的临床研究成果，为形成中国丙肝的根治方案提供循证医学证据。
大会主持魏来教授指出，为了消除肝炎的威胁，世界卫生组织(WHO)计划到2030年将乙肝和丙肝新发感染病例减少90%，死亡率降低65%，80%符合治疗要求的乙肝和丙肝患者得到治疗。在丙肝尚无疫苗可以预防的情况下，只有清除丙肝感染、减少HCV携带者，才能降低丙肝发病率。对此，全球科研人员、制药企业和医生都做了大量贡献。从干扰素到直接抗病毒药物(DAA)，凯因科技一直致力于研发符合时代要求的丙肝治疗方案，培集成干扰素α-2、国产NS5B抑制剂索磷布韦(SOF)、创新型NS5A抑制剂KW-136的临床研究进展也备受期待。
HCV中国根治方案之一：创新抗肝炎病毒大分子药物——培集成干扰素α-2临床研究
宁琴教授
宁琴教授指出，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR)方案是中国《HCV防治指南(2015更新版)》推荐的现阶段HCV 现症感染者抗病毒治疗的首选方案，可应用于所有基因型HCV 感染同时无治疗禁忌证的患者(A1级证据)。
培集成干扰素α-2(PEG-IFN-SA)是北京凯因自主研发的创新型抗肝炎病毒(HCV和HBV)大分子药物，集成各天然IFN的序列，具有定点修饰、抗病毒活性强、半衰期长和血药浓度稳定的特点。该药物拥有从大分子序列到制剂工艺的全流程6项国家专利，获得了“国家重大新药创制”支持和国家食品药品监督管理总局“优先审评”。Ⅰ期临床研究表明，PEG-IFN-SA的耐受性与PEG-IFNα2a相似，且能够快速抑制体内HCV。
Ⅱ期临床研究显示，中高剂量组(PEG-IFN-SA 1.5 μg/kg +RBV、PEG-IFN-SA 2.0 μg/kg +RBV)的RVR12与阳性对照相当，且优于低剂量组(PEG-IFN-SA 0.75 μg/kg +RBV)。基于该研究，1.5 μg/kg被定为PEG-IFN-SA的临床使用剂量。
大型随机对照Ⅲ期临床研究表明，PEG-IFN-SA治疗非GT-2/3型和GT-2/3 型HCV慢性感染的SVR24与阳性对照药物PEG-IFN-α2a相当；对于难治性GT-1 型HCV感染，PEG-IFN治疗可实现约72%的SVR24，GT-2型可高达约80%。
安全性分析显示，PEG-IFN-SA与PEG-IFNα2a在不良事件类型、发生频率和严重程度上基本相当，无未知不良事件发生，其主要不良事件为外周血细胞计数减少、流感样症状，停药或对症处理后可恢复或缓解。
宁琴教授强调，治疗丙肝最重要的是对病毒的长期抑制，聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林方案在国人中可取得较高的持久病毒学应答，其获益还包括肝纤维化等组织学方面的改善，是无禁忌证者的可选治疗方案。此外，实现SVR的患者较未实现SVR的患者显著降低食管静脉曲张、肝功能失代偿和肝癌的发生风险，终末事件的获益对未来新一代DAA的研究也有借鉴价值，并为临床治疗提供了宝贵的借鉴和经验。
丙型肝炎的中国根治方案之二：抗HCV“骨干”药物——SOF临床研究
魏来教授
魏来教授介绍，SOF是一种强效、抗全基因型HCV RNA聚合酶抑制剂，可在体内快速代谢为抗病毒活性药，具有肝靶向性，口服吸收良好，经肾脏代谢，不受肝功能状态的影响。目前，SOF在欧美、亚洲包括中国大陆都完成了多项涵盖GT-1~6型、初治或经治、联合利巴韦林或联合PR等的关键性国际多中心临床试验。
BJKY-2016-003试验是中国首项全口服抗HCV临床研究。SOF联合利巴韦林12周方案可在国人初治GT-2 HCV单纯感染者(包括合并代偿性肝硬化)中实现高水平持久病毒学应答，SVR12达93%，与国际多中心试验数据相当(>90%)。耐药监测分析显示，未实现SVR12的患者未发现基线和复发时存在SOF原发性耐药位点S282T突变。
研究中患者耐受性良好，总体不良事件类型、严重程度及发生率与既往临床研究数据相当，最常见不良事件为血胆红素升高和贫血，考虑与已知利巴韦林相关性溶血有关。
魏来教授指出，联合其他DAA(如NS5A抑制剂)的无利巴韦林方案可进一步提高对于GT-2 HCV感染的疗效和安全性。
丙型肝炎的中国根治方案之三：创新全基因型抗HCV药物——KW-136临床研究
牛俊奇教授
牛俊奇教授指出，NS3/4A、NS5A和NS5B是DAA的3个主要作用靶点，其中NS5A抑制剂和NS5B抑制剂联合的全基因型方案是国际指南推荐的首选方案。国外已有多种DAA方案的研究，而对于中国患者，DAA也已走到了最后一公里。全基因型抗HCV方案无需依赖复杂的实验室分型，具有公共卫生意义。未来DAA的发展方向是全基因覆盖、全口服、无干扰素、无利巴韦林、短疗程、不良反应少。欧洲肝病研究学会(EASL)2016指南推荐的全基因型全口服抗HCV治疗方案有SOF/维帕他韦(VEL)方案和SOF+达卡他韦(DCV)方案。
北京凯因自主开发的创新药物KW-136与首个国际上市的NS5A抑制剂DCV结构相似，是一种强效、全基因型抗HCV NS5A抑制剂，获得国家食品药品监督管理总局优先审评，并获得2017年国家科技部重大新药创制专项支持。研究表明，KW-136可强效抑制HCV体内复制，对于GT-1~6 HCV抗病毒活性与首个上市的NS5A抑制剂DCV相当，在GT-3a中优于DCV。同时，KW-136人体口服吸收良好，可每次一日给药，且不受进食的影响。前期研究表明，连续口服KW-136 60 mg 每日一次，连续三天，HCV RNA最大可下降3~5 log IU/ml。
Ⅱ期临床研究显示，KW-136与SOF联合治疗GT-1~6(含代偿性肝硬化)患者，最终总体SVR12达到了99%的病毒学应答，证实KW-136+SOF可实现高水平持久病毒学应答。KW-136+SOF方案与DCV+SOF方案的安全性数据相似。
Ⅲ期研究是中国首个全口服、全基因型、无RBV抗HCV确证性研究，涵盖GT-1~6、合并进展性肝纤维化(F3)或代偿性肝硬化(F4)、既往IFN经治及其他迫切需要治疗的患者。初步数据显示，治疗1周、2周、4周、8周和12周的病毒应答率分别达39%、81%、99%、100%和100%。
总之，全基因型NS5A抑制剂KW-136+SOF 12周方案治疗国人常见基因型HCV慢性感染可实现高水平(~99%)持久病毒学应答，且安全耐受性理想，与已上市同类药物数据相似。未来还将在Ⅳ期研究及真实世界研究中进一步确证KW-136+SOF的疗效及安全性，尤其是上市前研究未涉及的特殊人群，期待其尽早造福中国1000万HCV患者。
小结侯云德院士和李兰娟院士
会上，侯云德院士和李兰娟院士分别进行了开幕致辞和总结。专家均强调，丙肝是威胁我国人民身体健康的重要疾病，中国自己的医药企业和自己的临床专家为研发我国原创自主知识产权药物做出了很大的努力和贡献，也使丙肝防控取得很大进展。培集成干扰素α-2等药物的获批，使中国丙肝患者有望得到根治；SOF、KW-136等新抗丙肝药物研发也获得成功，疗效良好，希望新药能早日上市。期待我国丙肝彻底根除。
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