新型口服抗凝药助力房颤抗凝治疗
2017/11/8 中国医学论坛报
10月12日~15日，第二十八届长城国际心脏病学会议、亚太心脏大会2017 和国际心血管病预防与康复会议2017在北京盛大召开。为探讨房颤患者的抗凝治疗策略，及新型口服抗凝药(NOAC)的最新进展，德国勃林格殷格翰公司特邀意大利费拉拉大学费拉里(Roberto Ferrari)教授担任大会主席，邀请中国香港大学萧颂华教授、中国医学科学院阜外医院朱俊教授、杨艳敏教授和首都医科大学附属北京安贞医院白融教授发表精彩演讲。现整理报告的精彩内容与读者分享。
朱俊教授介绍，在今年的欧洲心脏病学会(ESC)年会上，在PCI并行支架置入治疗的冠心病合并非瓣膜性房颤(NVAF)患者中，对达比加群联合一种P2Y12受体拮抗剂双联治疗进行探索的RE-DUAL PCI 研究结果表明，达比加群联合一种P2Y12 受体拮抗剂治疗较华法林三联治疗显著降低出血风险，预防血栓栓塞事件非劣效于三联治疗。同时，达比加群110 mg 和150 mg 两种剂量的双联治疗在出血和血栓风险方面达到平衡，使得临床医生对不同风险的患者有了选择余地。
RE-DUAL PCI 研究在全球共纳入2725 例患者，随机分3组分别接受达比加群110 mg bid+P2Y12受体拮抗剂、达比加群150 mg bid+P2Y12 受体拮抗剂和华法林+双联抗血小板药物治疗。研究主要安全性终点为至首次事件国际血栓与止血学会(ISTH)大出血和临床相关的非大出血事件发生的时间，关键次要终点为至死亡、首次血栓形成事件、计划外血运重建发生的时间。结果显示，在主要终点方面，达比加群110 mg和达比加群150 mg 双联治疗的相对风险较华法林三联治疗组分别下降48%和28%，绝对风险分别降低11.5% 和5.5%，并且达比加群双联治疗组的颅内出血事件发生率均显著低于华法林(P值分别为0.06和0.047)；在次要终点方面，达比加群两个组合并起来与华法林组相似(非劣效性P=0.005)。
数据显示，中国人群房颤的患病率为0.7%~1.1%，白种人约为2%，萧颂华教授介绍，虽然东方房颤的患病率低于西方，但房颤相关卒中在东方比西方更严重，这可能与东方更高的卒中风险和更多的老龄人口有关。NOAC的出现，为房颤患者提供了更好的治疗选择，其疗效已被多项随机对照研究(RCT)所证实。一项纳入RE-LY、ROCKET AF 等RCT的荟萃分析表明，无论是在卒中或全身栓塞、颅内出血、大出血还是死亡率方面，标准剂量的NOAC在亚洲人群中的作用均优于非亚洲人，即NOAC在亚洲人群比非亚洲人群中更安全、有效。
萧颂华教授指出，RCT并不能反映真实世界中所有情况，真实世界研究提供的补充对于临床同样十分重要。在西方人群中，已有真实世界的数据显示，与华法林相比，NOAC能显著降低颅内出血风险，但鉴于东西方的差异，有必要验证NOAC在中国真实世界中的作用。
中国香港的一项观察性研究纳入8754 例房颤患者，观察了不同国际标准化比率(INR)在治疗范围内的时间百分比(TTR)的华法林与达比加群、阿司匹林、无抗凝治疗对房颤患者缺血性卒中和颅内出血风险的影响。结果表明，华法林的治疗获益高度依赖TTR，即使在最高四分位数TTR水平，华法林的缺血性卒中和颅内出血风险依然高于达比加群；而达比加群组，无论是缺血性卒中还是颅内出血发生率均低于无抗凝治疗及其他抗凝治疗组(图)。
图 处于不同TTR 的抗凝药物对缺血性卒中和颅内出血风险的影响
另一项纳入2339 例中国高龄(≥80岁)房颤患者的观察性研究显示，与华法林(TTR≥55%)相比，达比加群110 mg bid可显著降低缺血性卒中风险(1.4%/年对5.4%/年)，且不增加颅内出血风险(0.35%/年对0.36%/年)。此外，香港一项对新诊断NVAF患者的回顾性分析显示，达比加群的骨质疏松性骨折风险明显低于华法林(0.7/100 患者-年对1.1/100患者-年)。
综上，达比加群在中国真实世界中可安全有效地预防房颤患者的缺血事件，与传统抗凝药相比具有明显优势。
为了描述全球范围内伴有卒中风险的新诊断NVAF患者的特征，了解当前抗栓治疗模式，收集在日常治疗中NOAC与华法林相比的有效性和安全性数据，研究者开展了一项国际化的长期登记研究，即GLORIA-AF研究，其在全球共纳入56000例伴有卒中风险的房颤患者。研究分三个阶段，Ⅰ期是达比加群上市前的横截面分析，Ⅱ期是达比加群上市后的横截面分析和达比加群随访，后续进行的Ⅲ期是达比加群与华法林比较的3年随访研究。
Ⅰ期研究中，2/3的患者在中国招募，其中约20.3%患者使用华法林，49.6%患者使用阿司匹林；在Ⅱ期研究中，20.3%的患者来自亚洲，其中27.7%患者使用达比加群，27.5%患者使用华法林，25.1%患者使用阿司匹林，这表明，达比加群上市后，中国患者用药比例明显改变。研究对2937 例使用达比加群患者2年的随访分析结果显示，卒中事件发生率0.63/100患者-年，大出血1.12/100患者-年，复合终点(卒中、全身性栓塞、心肌梗死、危及生命的出血和血管性死亡)发生率2.24/100患者-年(表)，进一步验证了达比加群在房颤患者中的安全性和有效性。
表 使用达比加群的患者2年随访分析临床结果
此外， 利用GLORIA-AF 注册登记Ⅰ期和Ⅱ期中的中国人群数据(Ⅰ期和Ⅱ期分别在相同的中心纳入419 例和276例患者)，通过比较达比加群上市前、后同一中心患者的治疗比例来探讨中国患者的治疗模式，分析显示，随着达比加群的上市和临床应用，口服抗凝药的使用率也随之增加，同时抗血小板药物处方率下降。经标准化研究机构校正后，达比加群上市后口服抗凝药的使用量绝对值增加10%，抗血小板药物的使用量绝对值下降17%。对中国人群数据的敏感性分析显示，口服抗凝药使用量相对增加1.57倍，说明达比加群的上市不仅增加了药物的选择性，而且促进了房颤患者口服抗凝药的使用。
杨艳敏教授指出，与华法林相比，达比加群150 mg和110 mg治疗大出血、颅内出血以及威胁生命的出血均明显降低，尽管如此，抗凝药物仍有一定程度的出血风险，尤其在车祸、外伤等需要紧急手术和无法控制的大出血情况下，都需逆转剂快速消除患者体内NOAC的作用。作为达比加群的特异性逆转剂，依达赛珠单抗无促凝风险，是目前唯一被多国监管机构批准的NOAC逆转剂。在前期志愿者研究中，依达赛珠单抗能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性，且耐受性良好。
为进一步验证依达赛珠单抗的临床疗效，研究者进行了RE-VERSE AD研究，其是一项多中心、开放标签、单臂Ⅲ期临床试验，纳入来自39个国家的173个中心的503例达比加群治疗患者，分两组，A组是无法控制的出血，B组是急诊手术或操作。结果显示，使用逆转剂后，A组和B组患者的稀释凝血酶时间即刻降至正常范围，A组患者颅外出血止血的中位时间是2.5 h，B组大部分患者术中止血正常，从首次给药到手术的总体时间约为1.6 h。
基于此，2015《欧洲心律学会非瓣膜病房颤患者NOAC使用的临床实践指南更新》推荐，对于使用达比加群的患者，如已被批准，依达赛珠单抗是首选的逆转剂。
杨教授认为，NOAC逆转剂代表抗凝治疗领域的最新革新，进一步提高了抗凝治疗质量，临床中选择NOAC 时，需要考虑抗凝药物的可逆转性。(乐少整理)
注：依达赛珠单抗尚未在我国获批，以上信息仅供科学交流。
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