复方丹参滴丸临床应用中国专家建议
2017/11/30 中国医学论坛报
《复方丹参滴丸临床应用中国专家建议》写作组
中成药在心血管疾病的预防、治疗，急救中有着重要的作用。复方丹参滴丸自1994 年上市以来，累计有超过4.5 亿人次服用，22 年来积累了大量临床应用的宝贵经验。为使临床医生更充分了解和合理使用复方丹参滴丸， 中华医学会老年医学分会组织来自全国的专家起草了《复方丹参滴丸临床应用中国专家建议》。本建议仅根据现有研究证据和专家经验形成，旨在为医生临床用药提供参考，但并非医疗行为标准或规范，随着临床实践发展以及新的证据不断出现， 将会不断更新和完善。
1.复方丹参滴丸的有效成分：复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片三味中药组成，根据本品临床适应证，药效成分主要采用酚酸类成分(丹参素、原儿茶醛、丹酚酸U、丹酚酸T、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A)，即中国药典复方丹参滴丸对照指纹图谱1-8 号峰)，皂苷类成分(三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re 等)以及冰片。其中，丹酚酸U 和丹酚酸T 为复方丹参滴丸中特有的活性成分。复方丹参滴丸药典标准对上述主要药效成分全部进行了指标控制，所用的丹参、三七和冰片药材均按照《中国药典》进行质量控制保障质量。
2.复方丹参滴丸药代动力学：自2000 年至今有数篇相关药代动力学文章发表。服用临床剂量的复方丹参滴丸后， 在大鼠和人体的血液样品中均检测到了丹参素及其主要代谢产物4- 羟基-3- 甲氧基苯基乳酸，原儿茶醛及其主要代谢产物原儿茶酸、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1等成分。其中，丹参素、4- 羟基-3- 甲氧基苯基乳酸、原儿茶酸、三七皂苷R1 及人参皂苷Rg1的血药浓度达峰时均<1h， 表明复方丹参滴丸口服后吸收迅速；人参皂苷Rg1的吸收速度适中，且半衰期较长，保证了药物的持续有效。
3.复方丹参滴丸的药理作用：现代药理学研究表明其药理作用如下：(1)抗氧化，抗炎，保护血管内皮功能，抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生；(2)降低心肌耗氧，改善能量代谢，保护心肌细胞；(3)抑制血小板的黏附和聚集；(4)改善微血管循环，对缺血再灌注损伤和其他原因引起的微循环障碍均具有良好的预防和治疗作用。其中， 丹参提取成分具有抗过氧化损伤、心肌保护、改善心肌能量代谢、抗血小板聚集作用；三七提取成分具有抗凝血、抗炎、抑制脂质沉积以及抗血小板聚集作用。根据传统中医药理论，丹参三七配伍后存在协同互补效应；冰片作为佐使药，可促进丹参三七有效成分进入体内及组织器官，具有扩张冠状动脉的作用及镇痛作用。
4.复方丹参滴丸的剂型优势：滴丸剂是将药物与基质通过熔融分散、滴制、冷凝所形成的固体分散制剂， 复方丹参滴丸的亲水性的基质有助于药物快速溶出和释放，快速起效。复方丹参滴丸的药物与聚乙二醇基质熔融分散后，药物高度均匀地分散于基质中，5~7min 即可完全溶散， 远远优于《中国药典》<60min 控制限度要求。复方丹参滴丸高载药、小剂量和亲水性的制剂特点，同样非常适合舌下含服，舌下含服时药效成分通过黏膜直接吸收入血， 同时避免了肝脏首过效应和胃肠道消化液的降解，提高药物利用率，有利于急症患者迅速缓解病情。
(一)冠心病的治疗
1. 复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛Ⅱ期临床研究：中国的Ⅱ期临床研究：选择冠心病、心绞痛患者157 例，以2：1 配对随机分为两组，其中107例服用复方丹参滴丸10 粒/ 次，3 次/d，50 例服用复方丹参片3 片/ 次，3 次/d，2 周为1 个疗程。复方丹参滴丸组治疗后显效率为35.5%，高于对照组的20.0%； 有效率为95.3%， 高于对照组的76.0%。美国的Ⅱ期临床研究：该研究在美国的15个临床中心， 纳入了125 例中度慢性稳定性心绞痛患者，随机分为安慰剂组，低剂量复方丹参滴丸组(20 粒/ 次，2 次/d)和高剂量组复方丹参滴丸组(30 粒/ 次，2 次/d)。洗脱期14 d，连续治疗8周。治疗4 周后复方丹参滴丸高剂量组和低剂量组运动平板试验总运动耐受时间与基线时的改变值比安慰剂组分别提高了43s 和20s，无严重不良反应发生， 表明复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛安全有效。
2. 复方丹参滴丸治疗冠心病的Meta 分析：迄今为止公开发表了16 篇关于复方丹参滴丸冠心病防治(涉及稳定型心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗死等各个方面)Meta 分析的文章，共计纳入文献513 篇，患者53350 例，均表明复方丹参滴丸治疗冠心病的疗效和安全性良好。在纳入16 个对照试验比较复方丹参滴丸和异山梨酯治疗心绞痛效果的Meta 分析文章中， 共计入选1802 例患者，按照中国常见心脑血管疾病诊治指南，选择心绞痛症状疗效、心电图改善效果作为效应指标，结果发现对于心绞痛症状缓解和心电图改善复方丹参滴丸组均优于对照组。纳入10 个随机临床试验的Meta 分析中， 共计入选1037 例患者， 疗程4~24 周， 结果表明复方丹参滴丸能明显缓解冠心病心绞痛症状，显著改善心电图缺血表现，降低胆固醇和三酰甘油。
3. 复方丹参滴丸用于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围术期：一项纳入500 例急性ST 段抬高心肌梗死介入治疗患者的随机对照临床研究中，复方丹参滴丸治疗组在常规治疗基础上，PCI 术前立即口服复方丹参滴丸20 粒， 术后10 粒/ 次，3次/d，服用30d，结果治疗组左心室射血分数明显高于对照组，室壁瘤发生率明显低于对照组，术后胸痛发生率明显低于对照组， 术后心律失常和住院期间心律失常发生率明显低于对照组。表明复方丹参滴丸具有明显降低PCI 术后的心肌缺血、改善心肌血流和微循环， 降低PCI 术后心律失常的作用。
一项纳入168 例择期PCI 治疗急性冠状动脉综合征患者的随机对照临床研究中， 复方丹参滴丸治疗组在常规治疗的基础上， 入院当天开始加服复方丹参滴丸治疗，20 粒/ 次，3 次/d， 连用3d，后改为10 粒/ 次，3 次/d，治疗30d后，术后24h、48h 治疗组肌酐、高敏C 反应蛋白水平、胱抑素C 水平明显低于对照组， 术后24h 治疗组同型半胱氨酸水平明显低于对照组。表明复方丹参滴丸对PCI 术后肾功能有一定的保护功效， 对造影剂肾病的发生有防治作用。
4.复方丹参滴丸和阿司匹林、氯吡格雷联合应用可以改善血小板低反应性：一项纳入24 篇文献的复方丹参滴丸联用阿司匹林治疗冠心病心绞痛Meta 分析中，共计入选2275 例患者，结果显示复方丹参滴丸联合阿司匹林治疗冠心病心绞痛效果较单用阿司匹林有明显优势， 对低密度胆固醇脂蛋白的改善也有明显优势。
102 例不稳定性心绞痛患者， 随机分为三组，复方丹参滴丸组33 例，氯吡格雷组35 例，联合治疗组34 例， 复方丹参滴丸服用方法均为10 粒/次，3 次/d，治疗3 周，联合治疗组治疗后血小板聚集率和血栓素B2均较其他两组明显降低，表明复方丹参滴丸联合氯吡格雷片在抗血小板聚集方面明显优于单用复方丹参滴丸或氯吡格雷片。
5.复方丹参滴丸治疗无症状心肌缺血、微血管性心绞痛：120 例老年无症状性心肌缺血患者随机分为观察组和对照组、对照组服用异山梨酯，观察组服用复方丹参滴丸，服药均为1 个月。两组患者治疗后心率、收缩压、ST 段压低发生次数、ST 段压低累积持续时间均较治疗前显著下降， 且观察组下降幅度明显优于对照组。
将80 例心脏X 综合征患者随机分为观察组和对照组，各40 例。观察组在常规治疗基础上加服复方丹参滴丸，疗程均为6 周。治疗6 周后，参照慢性稳定性心绞痛诊断和治疗指南， 观察组心绞痛疗效和心电图疗效总有效率均明显高于对照组；两组治疗后内皮素-1 水平降低，一氧化氮含量增加，且观察组较对照组变化更为明显。表明复方丹参滴丸能显著减轻心脏X 综合征患者心肌缺血，且对血管内皮功能有一定改善作用。
6.复方丹参滴丸用于缓解心绞痛急性发作：临床研究证实，复方丹参滴丸可用于缓解心绞痛，在常规治疗基础上联合用药效果更佳。
(二)糖尿病及其并发症的防治
1. 复方丹参滴丸对糖尿病患者内膜中层厚度(IMT)增厚有抑制作用：599 例病程1 年以内的2型糖尿病患者随机分为两组，治疗组296 例，在强化降糖、降压、降脂治疗基础上加用复方丹参滴丸10 粒/ 次，3 次/d，对照组303 例，只给予常规治疗。治疗组IMT 治疗前为(0.74±0.14)mm，治疗2 年后为(0.74±0.19) mm， 对照组治疗前为(0.73±0.15) mm， 治疗2 年后为(0.76±0.19)mm，治疗后组间比较，表明复方丹参滴丸对早期动脉粥样硬化有保护作用。
130 例初诊糖尿病患者， 随机分为4 组：A 组32 例，单纯控制血糖、血压；B 组32 例，控制血糖、血压及血脂；C 组32 例，控制血糖、血压及血脂加服维生素E；D 组34 例，控制血糖、血压及血脂加服复方丹参滴丸10 粒/ 次，3 次/d，治疗5 年。与治疗前比较， 各组患者颈动脉IMT 均逐渐增厚，但是D 组的增厚比其他组明显延缓，且D 组颈动脉内中膜异常及斑块的发生率明显低于其他各组。表明复方丹参滴丸治疗有延缓糖尿病大血管病变发生及发展的作用。
在一项纳入744 例病程超过3 个月的2 型糖尿病患者的多中心随机对照临床试验中， 对照组给予基础药物(常规口服降糖药物+ 他汀类药物)治疗，治疗组采用基础药物+ 复方丹参滴丸15 粒/ 次，3 次/d，疗程均为24 周。疗效评定按半定量评分， 对照组有效率73.33%， 治疗组有效率84.38%，治疗组明显优于对照组；血清中基质金属蛋白酶9 水平均比用药前显著降低， 且治疗组降低程度明显优于对照；2 组颈动脉IMT 和斑块面积均降低，治疗组颈动脉IMT 低于对照组。表明复方丹参滴丸可以改善2 型糖尿病血管病变动脉硬化程度，降低动脉IMT，从而发挥血管保护的作用。
2. 复方丹参滴丸对糖尿病视网膜病变的治疗作用：一项随机、双盲、剂量平行对照、多中心临床试验入选223 例非增殖性糖尿病视网膜病变患者，设置高、中、低三个剂量组和安慰剂组，分别给予30 粒/ 次、20 粒/ 次和10 粒/ 次复方丹参滴丸，3 次/d，治疗24 周，24 周时行眼底荧光血管造影，高剂量组、中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为74%、77%，明显高于安慰剂组的28%。眼底检查表明高剂量组、中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为42%、59%，明显高于安慰剂组的11%。研究期间，未观察到具有临床意义的不良事件。
一项以复方丹参滴丸作为主要干预药物治疗糖尿病视网膜病变的Meta 分析中， 共计纳入17篇随机对照文章，1050 例患者， 治疗组服用复方丹参滴丸10 粒/ 次，3 次/d。结果显示治疗组临床综合疗效显著优于对照组，对视力的效应、视野灰度值的效应、血管瘤数量的效应、出血灶面积的效应均明显优于对照组。
3.复方丹参滴丸对糖尿病肾病的治疗作用：迄今为止， 共发表了3 篇复方丹参滴丸防治糖尿病肾病Meta 分析的文章，共计纳入文献47 篇，患者3574 例，均表明复方丹参滴丸能显著减少尿微量白蛋白排泄率、减少24h 尿蛋白定量、降低总胆固醇和三酰甘油，且安全性良好。
其中一篇纳入了19 项随机对照临床试验的Meta 分析文章中， 共纳入1491 例患者， 试验组740 例， 在常规治疗基础上加用复方丹参滴丸10粒/ 次，3 次/d，对照组751 例，仅给予常规治疗，疗程4~36 周。结果显示，试验组总有效率明显优于对照组， 试验组明显降低尿微量蛋白排泄率及24h 尿蛋白定量。表明复方丹参滴丸能显著减少尿蛋白水平，可用于糖尿病肾病的联合治疗，具有较高的临床应用价值。
另一篇纳入14 项随机对照试验，1050 例患者的Meta 分析文章中，联合应用复方丹参滴丸组治疗后尿微量白蛋白排泄率明显降低， 并且治疗前后肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶)差异无统计学意义， 表明复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病疗效性、安全性较高，对肝功能无明显影响。
文献报道不良反应仅为偶有胃肠道不适，头胀、颜面潮红等，而且大多数能自行缓解。
多项非临床安全性评价研究结果显示复方丹参滴丸安全窗口宽，长期使用安全性好。小鼠急性毒性最大耐受量为26.7g 制剂/kg，大鼠6 个月长期毒性未观察到不良反应剂量(NOAEL)为4g 生药/kg； 上市后及进行FDA 新药申报中完成的比格犬9 个月长期毒性NOAEL 为2.5g 制剂/kg；同时也进行了生殖与发育毒性观察， 大鼠生殖毒Ⅰ段NOAEL 为1.5g 制剂/kg， 大鼠生殖毒Ⅱ段和Ⅲ段NOAEL 为制剂/kg，均具有较好安全窗口；Ames、大鼠微核试验和促致癌研究结果显示复方丹参滴丸无致突变作用。体外与CYP4501A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和3A4 共孵育，复方丹参滴丸均无抑制作用。冰片在临床上尤其是在心血管、脑病的治疗方面应用极为广泛，是常用的芳香开窍药， 相关研究显示冰片无明显长期毒性和生殖毒性，无明显致突变作用。
治疗冠心病心绞痛Ⅱ期临床研究显示，107 例患者中，有1 例每次服药后轻度恶心，15min 后消失，个别患者偶有头胀，持续时间短暂，不影响连续服药。治疗糖尿病视网膜病变Ⅱ期临床研究显示，研究期间未观察到与药物相关的不良事件，安慰剂组、高剂量组、中剂量组和低剂量组报告的轻微不良反应数分别为2 例、3 例、1 例和4 例，组间比较不具有统计学意义。
美国FDAⅡ期临床试验显示， 三组间不良事件发生差异无统计学意义， 大多轻微且与治疗无关，无试验相关的严重不良事件。与复方丹参滴丸相关的不良事件仅为消化系统的轻度刺激症状，如腹胀及消化不良等，个别出现了轻微的面部潮红及头胀，与国内长期临床应用中发现的一致。此外，QTc 间期分析表明复方丹参滴丸有良好的心脏安全性。
该药和阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物联合应用的文献也证明安全性良好，不会增加出血等不良反应。
国家食品药品监督管理局不良反应监测中心报告，从2011 年1 月1 日至2014 年9 月30 日，共收到复方丹参滴丸不良反应/ 事件1413 例(此期间共计有79 497 137 人次按照疗程服药， 发生率为0.0018%)。不良反应症状按照发生频率依此为：消化道症状(胃痛、恶心、嗳气、反酸、呃逆、胃部不适、消化不良、腹痛、腹泻、胀气)，皮疹，头痛，胸闷，口干，心悸，乏力，潮红，多汗等。其中18 例严重不良反应/ 事件， 有5 例属于用药方案不适宜(用于白内障2 例，治疗颈椎病1 例，治疗心肌炎1例，治疗高血压1 例)，其余考虑与原发疾病有关。以上不良反应/ 事件均痊愈或好转。
1. 推荐临床下列情况使用复方丹参滴丸：(1)冠心病心绞痛患者标准化治疗基础上的长期联合治疗，还适用于：不能耐受硝酸酯类、服用阿司匹林或氯吡格雷血小板低反应性、运动耐量下降、PCI 围术期及无症状心肌缺血、X 综合征的治疗。(2)冠心病心绞痛发作时的中成药急救用药(3)糖尿病患者常规治疗基础上作为防治血管并发症的联合用药。
2.复方丹参滴丸的使用方法：(1)治疗冠心病，复方丹参滴丸常规推荐剂量为10 粒/ 次，3 次/d，口服或舌下含服。4 周为1 个疗程，根据病情可延长服用时间。(2) 急救时， 推荐剂量为10 粒/次，舌下含服，5min 后未缓解可再服用10 粒或改用硝酸酯类。(3)治疗糖尿病微血管并发症时，建议10~20 粒/ 次，3 次/d，口服或舌下含服。24 周为一个疗程，根据病情可延长服用时间。(4)如果患者服药后有胃部不适建议采用舌下含服方式，或饭后30min 服用。
执笔组专家(按姓氏拼音排序)：成蓓(武汉协和医院老年病科)、李小鹰(解放军总医院老年心血管科)、刘克强(天津市人民医院老干科)、王林(天津医科大学第二附属医院老干保健科)、吴卫平(解放军总医院神经内科)、徐浩(中国中医科学院西苑医院心血管病中心)
专家组成员(按姓氏拼音排序)：陈可冀(中国中医科学院西苑医院心血管病中心)、程蕴琳(江苏省人民医院老年科)、从洪良(天津市胸科医院心内学部)、成蓓(武汉协和医院老年病科)、方宁远(上海仁济医院老年科)、付长庚(中国中医科学院西苑医院心血管科)、高海青(山东齐鲁医院干部保健科)、郭妍(江苏省人民医院老年科)、李小鹰(解放军总医院老年心血管科)、刘克强(天津市人民医院老干科)、齐国先(中国医科大学附属第一医院老年医学科)、秦明照(北京同仁医院干部医疗科)、司良毅(第三军医大学附属西南医院老年病科)、陶军(中山大学附属第一医院高血压血管病科)、王林(天津医科大学第二附属医院老干保健科)、王晓明(第四军医大学附属西京医院老年病科)、吴卫平(解放军总医院神经内科)、徐浩(中国中医科学院西苑医院心血管病中心)、张存泰(华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科)
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