长期、足量B族维生素治疗给患者更多获益：从大型临床研究结果看高Hcy血症干预策略
2017/12/27 中国医学论坛报

    

     樊东升教授

     Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。目前国内外相关指南均推荐血浆Hcy>10μmol/L即可诊断为高Hcy血症，并将其分为轻度升高(11~30 μmol/L)、中度升高(31~100 μmol/L)和重度升高(>100 μmol/L)。

     病理生理学研究提示，高Hcy 血症具有多种危害，主要包括：损伤血管内皮细胞；刺激血管平滑肌增生，参与动脉粥样硬化进展；促进血小板激活，增强凝血功能并致血栓形成；加重氧化应激；影响体内的转甲基化反应，产生基因毒及细胞毒作用；干扰谷胱甘肽合成等。

     国内学者一项纳入近6000例高血压患者的研究[Stroke 2015, 46(7): 1777]提示，高Hcy血症与卒中风险显著相关，随着Hcy水平升高，患者卒中风险也随之升高，Hcy>30 μmol/L者卒中风险为Hcy<15 μmol/L者的4.96倍。

     此外，Hcy 水平还与卒中患者预后明显相关，国内一项观察性研究[PLoS One 2014, 9(9):e107498]纳入近4000例急性缺血性卒中患者，结果显示，Hcy 水平最高的四分之一患者不良预后风险较Hcy水平最低的四分之一患者显著增高(比值比1.33，P<0.05)。荟萃分析[Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014, 24(11): 1158]还提示，Hcy 水平升高与缺血性卒中风险升高及卒中复发风险升高相关。

     Hcy 生成

     蛋氨酸在三磷酸腺苷的参与下形成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，后者是一个活泼的甲基供体，并在甲基转移酶作用下脱甲基变成S-腺苷Hcy，再脱去腺苷而生成Hcy。

     Hcy代谢

     Hcy可以接受N5-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生产蛋氨酸，如此便形成一个循环过程，称为蛋氨酸循环，维生素B₁₂是其中重要的辅酶。

     N5-甲基四氢叶酸的代谢有赖于一碳单位循环，叶酸在此循环中非常重要。

     此外，在肝脏及肾脏中，Hcy 通过反硫化过程代谢形成谷胱甘肽，维生素B₆是这一代谢途径的重要辅酶。

     高Hcy血症干预策略

     Hcy代谢过程中的任一步骤出现问题均可导致高Hcy 血症，常见原因包括饮食营养因素、遗传因素、疾病药物及其他因素等。鉴于B族维生素如叶酸、维生素B₁₂、维生素B₆ 在Hcy 代谢中的重要作用，目前推荐同时补充三种不同B族维生素以降低Hcy水平和卒中风险，近年发布的多项大规模循证医学证据也证明了此获益。

     HOPE2 研究：

     B 族维生素干预降低卒中风险

     随访时间长达5 年的HOPE2 研究[Stroke 2009,40(4): 1365]旨在探究维生素治疗能否减少缺血性和出血性卒中和卒中相关残疾的风险。研究共纳入13个国家145个中心的5522例(加拿大3568 例、美国414 例、巴西265 例、西欧426例、斯洛伐克849例)已知心脏病患者，随机接受每日1 片复合B 族维生素制剂(含有2.5 mg叶酸、50 mg维生素B₆ 和1 mg 维生素B₁₂)联合治疗(n=2758)或安慰剂(n=2764)，两组患者基线特征平衡，平均年龄69岁，28%为女性。

     结果显示，复合B族维生素治疗组降低了患者的Hcy水平，且5年随访中卒中发生率、非致死性卒中发生率均低于安慰剂组(图1、表)。

    

     图1 复合B族维生素治疗组患者卒中风险显著降低

     表 两组患者主要终点事件

    

     此外，饮食中未强化叶酸、基线胆固醇和Hcy水平较高的患者，以及在入组时未接受抗血小板或降脂治疗的患者接受复合B族维生素治疗获益更明显。

     以上结果提示，B组维生素干预显著降低卒中风险，在基线Hcy高水平患者中此获益可能更明显。

     荟萃分析：

     补充B族维生素降低卒中风险

     2007年的一项荟萃分析(Lancet 2007; 369: 1876)纳入8项随机研究、16841 例患者。结果显示，补充叶酸使卒中风险降低了18%[风险比(RR)=0.82, 95% 可信区间(CI)：0.68~1.00，P=0.045]。

     2013年，一项纳入14项随机对照试验、共54913位受试者的荟萃分析[Neurology 2013, 81(15):1298]指出，补充B族维生素(叶酸、维生素B₆和维生素B₁₂)可通过降低Hcy水平显著相低卒中事件风险(相对RR：0.93，95% CI：0.86~1.00，P=0.04，图2)。补充B族维生素超过3年、谷物中没有强制添加叶酸、无慢性肾病的人群获益更明显。

    

     图2 补充B族维生素降低卒中风险

     CSPPT研究：

     降压药物联合叶酸治疗显著降低中国高血压患者首次卒中发作风险

     CSPPT 研究[JAMA 2015,313(13):1325]结果表明，在能够保证患者长期服药依从性的前提下，在具有充分循证医学证据的降压药基础上，补充恰当剂量的叶酸，对预防中国人群卒中的发生或许有着积极意义。

     该研究共纳入20702名无卒中或心肌梗死史的45～75岁的原发性高血压患者，进行了长达5年的随访，所有患者先用依那普利进行3周预治疗，随后患者随机、双盲分成两组：单纯依那普利治疗组和依那普利10 mg+叶酸0.8 mg合剂组。

     结果显示，尽管两组血压控制相当，但依那普利加叶酸合剂组的首发卒中发生率显著低于单纯使用依那普利组(P=0.003，图3)。使用依那普利叶酸合剂治疗高血压，可以降低约21%的卒中风险，疗效优势在给药半年后开始显现，并随时间累加。

    

     图3 依那普利加叶酸合剂组的首发卒中发生率显著低于单纯使用依那普利组

     综上所述，众多大规模研究及荟萃分析提示，维生素B₁₂、维生素B₆及叶酸联合治疗能够显著降低卒中发作风险，获益显著。同时，《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》、《中国脑血管病一级预防指南》、美国心脏学会(AHA)/美国卒中学会(ASA)《卒中一级预防指南》等国内外指南均推荐普通人群，以及高血压病伴有高Hcy患者补充叶酸、维生素B₆以及维生素B₁₂，以减少卒中发生风险，值得临床医师借鉴。

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