普通维生素D与活性维生素D的合理应用——2017年版原发性骨质疏松症诊疗指南带来的思考
2018/1/8 中国医学论坛报
中南大学代谢内分泌研究所
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科
谢忠建 教授
谢忠建教授
2017年9月，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布了新版原发性骨质疏松症诊疗指南，该指南着重于原发性骨质疏松症的诊断和治疗，治疗方面主要包括基础和药物治疗，本文就基础治疗中的普通维生素D和药物治疗中的活性维生素D及其类似物的应用方面作一解读，希望能让读者充分理解指南中这方面的内容，以便更好地掌握普通维生素D和活性维生素D的使用。
人体怎样获得维生素D？
人体内源性的维生素D主要在表皮中合成，合成的维生素D为D3，合成的过程依赖于阳光中的紫外线，阳光充足的季节，如每天能接受足够的阳光紫外线照射(每天上午10或11点至下午3点的时间，四肢暴露、不搽防晒霜、不打伞、不隔玻璃，在阳光下暴露15~30分钟)，就能使表皮产生足够的维生素D，年龄较轻的需要照射的时间相对较短，而年龄较大的需要照射的时间相对较长，皮肤颜色较深的比浅的需要更长的照射时间。为了避免损伤皮肤，可以在太阳下暴露10~30分种后，再搽上防晒霜、用衣服或伞遮盖或回到室内。
实际上，在接受一定时间的阳光照射后，如果再继续接受照射，表皮中维生素D合成的速度会减慢，这是机体自我调节的结果，以防止产生过多的维生素D。如果皮肤暴露面积太小，如只是让面部和手部皮肤接受阳光，即使接受较长的照射时间，产生维生素D的量也是不够的，反而容易造成局部皮肤损伤。由于需要四肢暴露，这种通过阳光照射获得维生素D的方法也只适用于夏季，夏季以外的季节并不适用。
富含维生素D的食物种类非常有限，只有多脂肪的野生海鱼(如三文鱼、鳕鱼、鲭鱼、沙丁鱼等)和受过紫外线照射的蘑菇才有足够含量的维生素D。因此，一般建议，在夏季，接受足够的阳光照射，而在夏季以外的季节，口服或注射维生素D补充剂，使体内的25-羟维生素 [25(OH)D]达到理想水平，维生素D的补充剂包括口服和静脉制剂，目前我国有口服的维生素D3和肌注的维生素D2制剂。
普通维生素D的补充剂量和作用
该版指南提出，根据2013版中国居民膳食营养素参考摄入量的建议，成人推荐维生素D的摄入量为每日400 IU，65岁及以上老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，推荐摄入量为600 IU，这只是对于非骨质疏松人群的推荐，而对于骨质疏松患者推荐剂量应更大，即使体内25(OH)D水平正常，在选择口服的维生素D3制剂时，每日剂量也需达800~1200 IU，如果选择肌注的维生素D2制剂，剂量可以更大，这是由于维生素D2与维生素D结合蛋白亲和力较差的缘故。
由于活化维生素D的1α羟化酶的合成严格受到甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)的调节，摄取较多的普通维生素D也很难升高血液循环中的1,25-双羟维生素D [1,25(OH)2D]水平，这样使得维生素D的安全剂量很宽，如体内维生素D的水平正常，每日只要摄入不多于2000 IU，是不会有安全问题的，也只是相当于四肢暴露在阳光下照射10~30分钟。实际上， 美国医学研究所(Institute of Medicine, IOM)提出的可耐受上限更高，可达每日4000 IU。
需要强调的是，以上维生素D的补充方法是针对维生素D充足的骨质疏松患者，每日补充800~1200 IU的维生素D只能将原来的25(OH)D水平维持不变，而对于大多数人群， 维生素D是缺乏的，需首先给予负荷量，然后再给予维持量。根据我们的研究结果，单次肌注维生素D2 20万~40万IU或1月内每日口服维生素D3 2000 IU大约能使体内25(OH)D的水平上升 10~20 nmol/L，待25(OH)D水平正常后，再给予维持剂量的维生素D3每日800~1200 IU。
对于不缺乏维生素D的的骨质疏松患者，不建议一年使用单次超大剂量的普通维生素D补充。有研究表明，对于血清25(OH)D水平在40~65 nmol/L的老年女性，每年单次口服超过50万单位的普通维生素D3不仅不能降低骨折的风险，反而增加骨折的风险。对于非骨质疏松人群，一般建议将体内25(OH)D的水平至少提高到50 nmol/L以上，而对于骨质疏松患者的25(OH)D的水平要求更高，为了让抗骨质疏松药物达到最大治疗效果，建议将体内25(OH)D的水平提高75 nmol/L以上。
需注意的是，维生素D缺乏或不足是指25(OH)D水平的降低，必须要通过阳光照射或补充普通维生素D才能将维生素D缺乏纠正，而活性维生素D或其类似物只能提高体内1,25(OH)2D的水平，却不能提高25(OH)D的水平。
活性维生素D及其类似物在抗骨质疏松症治疗中的作用
普通维生素D为骨健康基本补充剂，在启动抗骨吸收治疗或促骨形成治疗前，需补足维生素D，但单用钙剂和维生素D并不能达到治疗骨质疏松症的目的，必须配合抗骨质疏松的药物一起使用，才能达到治疗骨质疏松症的目的。
在此版指南中，推荐了活性维生素D和其类似物的使用。活性维生素D及其类似物有时被称为维生素D代谢物，因不需要肾脏1α羟化酶羟化得名。其中活性维生素D是指1,25(OH)2D，在体内能直接发挥作用，又名骨化三醇，而在活性维生素D的类似物中，目前比较常用的是阿法骨化醇，进入体内后在肝脏转换为1,25(OH)2D发挥作用。活性维生素D及其类似物在升高骨密度的同时，还有其他任何抗骨质疏松治疗药物所不具备的促进肌力的作用，因此，活性维生素D及其类似物能通过降低跌到风险来预防骨质疏松性骨折，具有独特的使用价值。
使用活性维生素D及其类似物时需注意避免高血钙和高尿钙
由于骨化三醇进入体内后能直接发挥作用，在体内达峰时的浓度可以明显促进肠道钙的吸收，其安全剂量较窄，如同时摄入过高剂量的钙剂，可能出现高血钙和高尿钙的副作用。由于长期高尿钙可能对肾脏造成损害，使用时应检测血钙和尿钙，减少高血钙和高尿钙的发生。阿法骨化醇在肝脏进行25位羟化后发挥生物学效应，因此阿法骨化醇的进入血液后所达的1,25(OH)2D的浓度比骨化三醇平稳，这样对肠道钙吸收的促进作用相对较弱，以致出现高血钙和高尿钙的副作用的几率也相对较低。
根据欧美的研究资料，在每日摄入钙的总量为100~1200 mg的情况下, 如每日服用1 μg的阿法骨化醇，高血钙和高尿钙的发生率分别为0~7%和0~9%，而每日服用0.5 μg的骨化三醇，高血钙和高尿钙的发生率分别为0~23%和20%~59%。
在使用活性维生素D及其类似物治疗绝经后骨质疏松时，要注意避免服用大剂量的钙剂，甚至可以不用钙剂，以减少高血钙和高尿钙的发生率。由于在使用特立帕肽的过程中，偶尔会出现一过性的高血钙，因此，一般不建议活性维生素D或其类似物与特立帕肽联合使用。而将活性维生素D或其类似物与二膦酸盐合用时，高血钙和高尿钙的发生率有可能会降低。并能增强二膦酸盐的疗效。
指南对普通维生素D和活性维生素D及其类似物的推荐
在各国制定的绝经后骨质疏松的防治指南中，推荐普通维生素D与钙剂作为抗骨质疏松的基础补充，但并不是所有的指南都推荐活性维生素D及其类似物治疗绝经后骨质疏松，在美国最新的绝经后骨质疏松症相关指南中，对活性维生素D及其类似物的使用未加任何评论，这是因为在美国缺乏足够的循证医学证据。而欧洲的绝经后骨质疏松的防治指南则推荐了活性维生素D及其类似物用于绝经后骨质疏松症治疗，这是因为欧洲具有这方面的循证医学资料。
关于活性维生素D及其类似物在改善肌力方面的研究，以阿法骨化醇的资料相对较多，欧洲的绝经后骨质疏松症指南对阿法骨化醇和骨化三醇的使用提出了推荐。在中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布了新版原发性骨质疏松症诊疗指南中，在活性维生素D及其类似物的应用方面，主要参考了欧洲的相关资料，推荐阿法骨化醇和骨化三醇用于绝经后骨质疏松症的治疗，尤其适用于老年人，因为老年人体内活性维生素D往往是不足的，并且老年人往往有肾功能减退以及1α羟化酶缺乏或减少，维生素D受体水平的下降。
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