循证证据信心之选——非含钙磷结合剂走上前台
2018/4/9 17:00:02 中国医学论坛报

    

     一、LaC的安全性研究分析

     LaC自2005年在美国上市后，距今已上市13年。2016年底， ALASTAIR J HUTCHISON等发表了关于LaC上市后10年安全性数据的系统综述，全面阐述了LaC的安全特性。LaC 10年安全性研究发现，尚无证据表明LaC会造成蓄积或毒性，LaC长期治疗(≥6年)，患者无肝酶或胆红素临床相关变化，对肝脏无毒性。且LaC不穿过完整的血脑屏障，不会造成认知损伤；在世界范围内暴露人年数超过85万，并无证据表明LaC与终末期肾脏病(ESRD)患者不良结局相关。

     (1)LaC生物利用度低，经肾排泄极少

     LaC的重要目标特征是低胃肠吸收和低血浆水平。对健康个体进行Ⅰ期研究显示，单次口服1000 mg剂量LaC后，镧的绝对生物利用度非常低(平均值±SD：0.00127±0.0008%)。且鉴于镧的非肾清除特性，肾功受损患者比健康个体更不容易发生镧的系统性蓄积。

     (2)镧不同于铝，不具有骨蓄积和毒性

     现已知铝对骨骼健康具有病理生理影响，因此骨是LaC安全性评价的关键器官之一。一项Ⅲ期开放式研究比较了LaC和碳酸钙对ESRD患者肾病进展的影响。碳酸钙组中20%患者发展为无力性骨病，而LaC组仅3%。另一项为期2年的开放式研究也证实了，与维持此前磷结合剂治疗组相比，LaC组中的症状改善或无改变的患者比例高于磷结合剂组，分别表现为骨活化率(66.7% vs 55.0%)，骨形成率(74.2% vs 57.1%)和骨量(84.4% vs 62.5%)。这些研究均证实，LaC与铝不同，不可能在骨中蓄积到临床相关性水平，并且不伴有骨毒性。

     (3)LaC长期治疗，不会带来肝毒性

     镧主要通过肝胆途径排泄。Hutchison等对接受LaC治疗的ESRD患者和遵循总治疗持续时间长达6年的2项延伸研究的患者中(n=93)的肝脏生化检验和肝脏相关不良事件(AE)分析。长期治疗期间观察到的转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶的变化极其微小，且与之前试验中的报告相似。尚无证据表明肝脏相关AE发生率或严重性会随治疗持续时间增加而增加，且在接受LaC治疗长达6 年的患者中未出现新型肝脏相关不良事件。

     (4)LaC不在胃肠道蓄积

     LaC在胃肠道中与磷酸盐形成不溶性络合物，但安全性药理学研究显示，在LaC剂量高达临床剂量的13倍时(3000 mg/d)，该品对胃排空、肠转送时间或阿司匹林诱导胃损伤等的影响没有临床意义。Hutchison等的接受长期LaC单药治疗长达6年患者的安全性数据中指出，大多数治疗相关的不良反应与胃肠道(主要是轻度/中度恶心、腹泻和肥胖)有关，并与用其他磷结合剂观察到的结果一致。目前尚无具有临床意义的证据证明LaC会在胃肠道蓄积。

     (5)LaC不能穿过完整血脑屏障

     由于镧不能穿过完整血脑屏障 (BBB)，因此被用作评估BBB完整性的示踪剂。一项为期2年的开放式研究发现，尚无证据表明随机分配到LaC或“标准”磷结合剂治疗的 ESRD 患者在认知衰退率方面存在差异。并且至今尚未找到表明镧可穿过完整的BBB的证据存在。

     (6)未发现Lac对造血系统具有不良影响

     Hutchison等的接受长期LaC单药治疗长达6年的患者的安全性数据显示，Lac对患者的血液系统各项指标没有不良影响。

     (7)LaC耐受性良好，患者存活率更高

     SPD405-404 观察性研究的中期结果表明，5年随访的存活期中值分别是：接受LaC治疗的患者为 51.6 个月(95% CI：49.1，54.2)，接受其他磷结合剂治疗的患者为48.9个月(95% CI：47.3，50.5)，以及未使用LaC的患者为40.3个月，且接受LaC治疗的患者骨折发生率最低。LaC治疗患者存活率最高，因此，LaC是一种耐受良好的磷结合剂。

     二、LaC对非透析患者的安全性及疗效评价

     LaC在非透析患者中具有良好的安全性和有效性。一项纳入9篇研究，共534例患者的Meta分析结果提示， LaC可显著降低基线高磷血症患者的血磷水平，但对基线血磷水平正常的患者没有影响，同时可显著降低钙磷乘积水平；与含钙磷结合剂相比， LaC可显著降低全段甲状旁腺激素(iPTH)和成纤维细胞生长因子23(FGF-23)水平，高钙血症发生率显著降低，不良事件与安慰剂、含钙磷结合剂和司维拉姆相比均无显著差异。对于CKD早期非透析患者，其血磷水平受肾功能、磷摄入量和PTH水平等多种因素影响，进行早期干预可预防心血管事件发生并延缓肾功能衰退。已有药物经济学研究结果显示，与含钙磷结合剂相比， LaC在透析前CKD患者中具有成本效果优势。

     三、LaC对血透患者的安全性及疗效评价

     对于维持性血液透析患者服用LaC及传统磷结合剂的研究表明，LaC相较于传统磷结合剂能明显延缓冠状动脉及腹主动脉钙化进程，可以有效延缓维持性血液透析患者血管钙化。LaC与传统磷结合剂相比较，其引起消化系统不良事件如恶心、呕吐、腹泻、便秘的发生率无差异，具有相似的安全性。LaC能有效治疗ESRD血液透析患者高磷血症。可降低钙磷乘积，对血钙水平无明显影响，高钙血症的发生明显少于传统含钙磷结合剂。患者能较好地耐受LaC的治疗。在长达半年和2年的长期观察中，没有发现血中LaC离子持续蓄积，这可能与LaC主要经肠道和胆道排泄有关。安全性方面，与LaC组用药有关的不良反应主要是胃肠道反应，表现为恶心、呕吐，不良反应与含钙磷结合剂无明显差异。

     四、小结

     高磷血症是CKD尤其是ESRD中的重要问题，发生率高，控制不理想。除饮食控制和透析外，各种磷结合剂已成为治疗高磷血症的主要措施。LaC自2005年在美国上市至今已十几年，在各种磷结合剂中，显示出很高的磷结合力，安全性良好，性价比及临床依从性好，是临床中较为理想的磷结合剂。

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