关于CKD-MBD与维生素D，日本专家如是说……
2018/7/19 17:57:20 中国医学论坛报

    

    

     慢性肾脏病(CKD)及由此引发的慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)，严重影响着CKD患者的生活质量，而其发病机制、疾病诊断和治疗比较复杂，目前仍是相关领域的研究热点。

     目前，全球范围内，日本属于CKD-MBD诊疗水平走在前列的国家之一。7月12~16日，KBN公司特邀日本德岛大学的福本诚二(Seiji Fukumoto)教授，围绕“CKD-MBD与维生素D”这一主题，在杭州、南京、济南、重庆、广州5个城市开展巡讲活动，为国内外专家搭建了一个面对面交流的平台。

    

     1CKD-MBD的定义

     随年龄增长，CKD发生率逐渐升高。日本一项研究显示，70岁以上人群中肌酐清除率(CrCl)<63.9 ml/min的患者超过90%。这提示，随着人口老龄化，CKD已成为威胁人民健康的一种重要疾病。

     Fukumoto教授表示，肾脏功能在维持机体矿物质代谢平衡中发挥重要作用，CKD能导致矿物质代谢异常，从而影响患者预后。纳入40538例血液透析患者的研究发现，血磷水平异常与死亡率升高显著相关，高钙血症亦与死亡相关。

     另一项研究中，透析超过4年的患者，其髋骨骨折发生率较对照人群升高8倍以上。而髋骨骨折与全因死亡率升高相关。

     因此，2006年，研究者对CKD-MBD做出明确定义——CKD-MBD是一种由CKD引起的骨和矿物质代谢异常，并有以下一种或多种表现：钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)、维生素D代谢异常，骨转换、骨矿化、骨量、线性生长和骨强度异常，血管或其他软组织钙化。

     CKD-MBD的发病机制

     继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是CKD-MBD的最重要表现。肾单位减少引起高磷血症和1,25(OH)₂D水平降低，从而导致低钙血症，这三者共同作用导致SHPT的发生。

     多项研究显示，在早期CKD，成纤维细胞生长因子23(FGF23)通过下调钠磷转运蛋白降低近端小管的磷重吸收、通过调节维生素D代谢酶降低1,25(OH)₂D水平减少肠道的磷吸收，从而避免高磷血症。辅助FGF23与其受体结合的Klotho基因仅存在于肾脏、甲状旁腺、脉络丛等，这就决定了FGF23作用的组织特异性。

     因此，在重度CKD或终末期肾病患者中，FGF23无法发挥作用，随之产生的高磷血症、1,25(OH)₂D水平降低和低钙血症就导致了SHPT的发生。

     与FGF23相关的低磷血症疾病有X-连锁低磷性佝偻病等十几种。目前，治疗X-连锁低磷性佝偻病的药物已经问世(burosumab等)。

     CKD-MBD和普通维生素D

     维生素D₂、D₃通过羟化先后转变为25(OH)D和1,25(OH)₂D，24,25(OH)₂D，再与维生素D受体结合发挥作用。

     1,25(OH)₂D在矿物质和骨代谢中发挥重要作用，能刺激肠道钙吸收、促进远曲小管的钙重吸收、抑制近曲小管产生1,25(OH)₂D、抑制PTH产生，高浓度的1,25(OH)₂D可刺激骨吸收。

     随着维生素D水平趋于不足，患者出现骨折和跌倒风险升高、对抗骨吸收药物的反应不佳、SHPT、佝偻病/骨软化症、低钙血症等。另外，研究发现维生素D缺乏与糖尿病、肿瘤、感染等多种疾病相关。

     维生素D缺乏还会导致PTH升高。日本一项研究对107名个体补充了维生素D，发现，血清25(OH)D水平与PTH呈负相关，补充维生素D后会出现PTH下降。

     维生素D缺乏并非是通过血清1,25(OH)₂D水平而是25(OH)D水平定义的。在日本，25(OH)D≥30 ng/ml被认为是维生素D充足，20～30 ng/ml为维生素D不足，<20 ng/ml时为维生素D缺乏。

     CKD患者中维生素D缺乏发生率较高。泰国一项纳入2895 例CKD患者的研究显示，超过60%的患者存在25(OH)D不足或缺乏，且发生率随肾功能减低而升高。2017年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐，对CKD3a～5D患者，建议检测25(OH)D，对存在维生素D不足或缺乏者应通过治疗策略纠正。

     CKD-MBD和活性维生素D

     严重CKD患者或终末期肾病患者会继发甲状旁腺功能亢进并持续加重，磷结合剂、拟钙剂以及活性维生素D等药物可用于这类患者。其中，阿法骨化醇等多种活性维生素D效果已获研究证实。

     纳入36例肾小球滤过率(GFR)6～60 ml/min患者的研究显示，在应用阿法骨化醇后血清PTH水平较基线显著降低达50%左右。

    

     数据来源：Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19:870.

     另一项纳入16例血液透析患者的研究中，无论口服还是静脉注射阿法骨化醇，均可显著降低血清PTH水平。

    

     数据来源：Lee WT, et al. J Am Soc Nephrol 1994;5:1344.

     不同研究中，阿法骨化醇显示了与其他活性维生素D相近的抑制甲状旁腺功能亢进的疗效。纳入32例血液透析患者的研究显示，阿法骨化醇与骨化三醇降低PTH疗效没有差异。

    

     数据来源：Kiattisunthorn K, et al. Nephrology 2011;16:277.

     另一项纳入86例血液透析患者的研究显示，帕立骨化醇在应用前期似乎能更快地降低PTH水平，但是阿法骨化醇与帕立骨化醇最终在降低PTH水平方面的疗效没有差异。

    

     数据来源：Hansen D, et al. Kidney Int. 2011; 80(8):841.

     综上，阿法骨化醇在降低PTH水平方面与骨化三醇、帕立骨化醇疗效相同。

     因此，对需要降低PTH治疗的CKD5D期患者，2017年KDIGO指南建议应用拟钙剂、骨化三醇、拟钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物，上述方法均为可接受的一线治疗。

     除降低PTH外，活性维生素D还有其他益处，可能与其代谢产物在体内具有多重作用有关。日本一项纳入508例血液透析患者、随访5年的研究结果显示，应用活性维生素D的肺部感染不住院患者的生存率远高于未应用者。

    

     数据来源：Tsujimoto Y, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1361.

     纳入190例血液透析患者的研究中，应用阿法骨化醇者较未应用者的全因死亡率和心血管死亡率显著降低。

    

    

     数据来源：Ogawa M, et al. Ther Apher Dial 2012;16:248.

     以上这些研究结果表明，除降低PTH水平外，在终末期肾病患者中应用活性维生素D似乎还有多种获益，而这些获益的机制目前尚需要进一步探索。

    

    CKD-MBD是CKD患者的一种全身性疾病，维生素D缺乏/不足在CKD患者中非常普遍，并影响到CKD患者的临床表现。活性维生素D能有效降低PTH水平，且阿法骨化醇、骨化三醇、帕立骨化醇在控制PTH的疗效上没有差异。另外，在终末期肾病患者中应用活性维生素D似乎还有多种获益。因此，活性维生素D对CKD患者是必要的药物之一。

    

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