【治肝防癌，一生一试】预防肝癌术后复发值得一试
2018/10/31孙长宇 中国医学论坛报

     郑州大学第一附属医院 孙长宇

    

     ■ 武某，男，58岁

     ■ 肝癌家族史

     病史资料

     2007年体检时发现HBsAg阳性，查肝功正常，不伴纳差、乏力等症状。未治疗，定期复查。2012年复查肝功能异常，给予抗病毒药物阿德福韦酯，服用3年经医生同意停药，停药后定期复查肝功能及HBV DNA、甲胎蛋白(AFP)均正常。2016年3月以“慢乙肝，肝癌(HCC)”入院治疗。

     家族史：肝癌家族史。

     入院检查

     血清学：HBsAg 3.02 ng/ml(0~0.2)，HBsAb 0.27 mIU/ml(0~10)，HBeAg：1.5 Ncu/ml(0~0.6)，HBeAb 1.35 Ncu/ml(0~1)，HBcAb ≥14.91 IU/ml(0~0.9)。

     病毒学：HBV DNA 5.0×10² IU/ml。

     生化学：白细胞(WBC)4.2×10⁹/L，红细胞(RBC)4.05×10¹²/L，血小板(PLT)140×10⁹/L，甲胎蛋白(AFP)2.61 ng/ml。

     影像学：3.0磁共振平扫加增强。

     诊断

     1、慢性乙型肝炎；2、HCC。

     治疗方案选择的思考

     患者有肝癌家族史且已做过射频消融手术，治疗期望是预防HCC术后复发。考虑到PegIFN具有多种生物活性，兼具抗病毒、免疫调节、抗肿瘤的作用，且患者目前处于HCC术后，因而可尝试使用聚乙二醇干扰素是(PegIFN)进行治疗。

     从各项指标来看，虽然患者不是PegIFNα-2a(派罗欣)的优势患者(HBeAg未清除，HBV DNA未阴性)，但是基于“一生一试”的尝试，建议使用PegIFNα-2a 180 μg单药治疗48周，观察HBeAg转换以及HBsAg的下降情况，判断是否能安全停药。

     给药方案

     PegIFNα-2a 180 μg qw

    

     PegIFNα-2a治疗乙肝、预防HCC的体内外证据和指南推荐

     Peg-IFN具有多种生物活性，兼具抗病毒、免疫调节、抗肿瘤的作用。在体外动物细胞模型中所开展的研究提示，IFN 对肿瘤细胞和非肿瘤细胞都具有抑制生长和抗增殖作用；在动物模型及体外细胞模型研究也表明，Peg-IFN-α2a可抑制肝癌细胞增殖；Peg-IFN-α2a的抗肿瘤、抗病毒、抑制炎症作用是治疗乙肝和降低肝癌发生风险的共同机制。

     Liang KH等进行的一项队列研究纳入330例CHB患者(未发生HCC)，分别接受PegIFN和NAs治疗，结果表明，与核苷类似物(NAs)相比，PegIFN治疗5年HCC累计发生率显著低于NAs(P=0.011)，提示PEG-IFN可预防HCC。

    

     图1 PegIFN治疗能更显著降低HCC发生率

     多年来，IFN预防HBV相关肝癌术后复发作用已获专家认可。以干扰素和肝细胞癌为关键词在Pubmed上检索，有3767篇文献，以干扰素、肝细胞癌和复发为关键词在Pubmed上检索，有417篇文献。HBV/HCV相关性HCC抗病毒治疗专家共识指出，IFN-α对预防HCC根治性治疗后的复发有一定作用，HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN-α可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。

     2015年版慢性乙型肝炎防治指南对慢乙肝的治疗目标提出了基本的、满意的和理想的终点，基本的终点为如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)；满意的终点为HBeAg阳性患者，停药后获得持续的应答并伴有HBeAg血清学转换；停药后获得持久的HBsAg消失则是理想的治疗终点。

     由此可见，停药后持久应答、不复发是实现理想/满意终点的必要条件。

     OSST多中心随机对照研究表明，对于长期服用恩替卡韦治疗而没有获得HBeAg血清学转换的慢乙肝患者，采用恩替卡韦与PegIFNα-2a联合/序贯治疗(短暂联合8周后即转为单用长效干扰素PegIFNα-2a治疗，总疗程48周)在48周时可获得更高的HBeAg转换率和HBsAg阴转率(37.5%)，是继续单用恩替卡韦治疗的3倍(10.5%)。62例患者完成48周PegIFNα-2a治疗，并接受48周随访。观察显示，停药后48周HBeAg转换率持续增加，持久应答率超60%(图2)，达到满意的治疗终点。

    

     图2 NAs经治优势人群序贯PegIFNα-2a可获得3倍以上持久HBeAg转换，达到满意的治疗终点

     同样，New switch研究是一项以HBsAg清除为目标，即以临床治愈为目的而设计的研究。研究纳入经过NAs治疗1~3年实现部分应答(应答定义为HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg转阴)的HBeAg阳性CHB患者，随机分配给予PegIFNα-2a治疗48周或者96周(前12周联合NAs治疗)。

     PEG-IFNα-2a治疗停止后随访监测48周，在NAs经治优势人群中，序贯PegIFNα-2a治疗实现了超过30%的HBsAg清除，获得临床治愈机会。

    

     图3 New switch研究：NAs经治优势人群序贯PegIFNα-2a治疗，获得临床治愈机会

     治疗过程

     HCC术后基线指标：HBsAg 3.02 ng/ml(0~0.2)，HBeAg 1.5 Ncu/ml(0-0.6)，HBV DNA 5.0×102 IU/ml。

     2016年3月27日开始使用长效干扰素。在治疗过程(表，图4)中，患者HBeAg下降迅速，治疗至4个半月(18周)HBeAg清除，9个月出现抗HBeAg，HBsAg清除。

     影像学显示(图5~7)，与老片对比，每次的病变范围都较前缩小，且未见明显动脉期供血。

     表 治疗过程中指标变化

    

    

     图4 HBsAg和HBeAg的改变情况(治疗48周)

    

     图5第1周MRI

    

     图6 第36周 MRI

    

     图7第108周MRI

     HBV/HCV相关性HCC抗病毒治疗专家共识中的建议9对于HBV相关性HCC的患者Peg-IFN应用策略指出，对于HBV相关性HCC的患者，接受手术、介入、消融等综合治疗后，若无IFNα使用禁忌，建议可选用IFNα(包括PegIFNα)作为辅助治疗，以期减少、预防肝癌术后复发的可能。

     停药后随访结果

     患者停药后随访半年，血清学各指标处于低水平，肝功能基本稳定，HBV DNA持续阴性。影像学显示，与老片对比，每次病变范围均较前缩小，未见明显动脉期供血。治疗过程中患者无明显的异常情况。在治疗初期，患者曾出现发热、服用布洛芬，无其他异常情况，未影响治疗。

    

     小结

     PEG-IFNα-2a可有效降低HCC术后复发风险。非干扰素优势患者可以尝试PEG-IFNα-2a治疗，有望实现临床治愈。足量足疗程，巩固治疗24周，可实现持久的HBeAg血清学转换及HBsAg清除，实现临床治愈。

    

     专家简介

    

    

     孙长宇教授

     郑州大学第一附属医院感染科副主任。教授，医学博士，硕士生导师。中华感染病学会全国青年委员，北京亚太肝病诊疗技术联盟会员，河南省感染病学会副主任委员，河南省肝病学会常务委员，河南省艾滋病学专家组委员，河南省热带医学与寄生虫病学会常务委员，郑州市感染病学会、肝病学会副主任委员，郑州市肝病会诊专家组首席专家，河南省应急治疗队队员。任主编、副主编及参编专著5部，在国内核心期刊共发表文章100多篇，其中10余篇文章被SCI收录。获省二等成果奖1项、厅级成果奖2项、国家级发明专利1项。

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