PCSK9抑制剂：从基础到临床
2019/4/1 17:49:05孔令秋 中国医学论坛报
作者：成都中医药大学附属医院 孔令秋
前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂已获多国的药物监管机构批准，用于治疗低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降不充分的患者。安进公司生产的依洛尤单抗(瑞百安?)已在国内批准上市。作为降脂领域的一种新型生物制剂，临床医生对依洛尤单抗了解并不多。为此，本文结合文献，从药理到临床对依洛尤单抗做一简单介绍。
PCSK9抑制剂的作用机制
PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDLR)结合，使LDLR降解，血浆LDL-C水平升高。PCSK9的抗体能干扰其与LDLR结合，使肝脏表达更多的LDLR，从而降低血浆LDL-C水平。
依洛尤单抗是完全人源化的单克隆抗体，能够结合血浆中的游离PCSK9，于是血浆中能与LDLR结合的游离PCSK9减少，使再循环到肝细胞表面的LDLR更多。其直接结果是，肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C，进而降低血浆LDL-C水平。
此外，使用他汀类药物时，循环中的PCSK9水平上调，这提示抑制PCSK9通路或可协同他汀类药物的降LDL-C作用。研究显示，羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶突变和PCSK9突变的降LDL-C作用对降低心血管事件发生率有累积作用，这意味着PCSK9抗体与他汀类药物的作用可相加。
PCSK9抑制剂的临床获益
总结PCSK9抑制剂所能带来的临床获益，主要包括以下几个方面。①以剂量依赖的方式降低LDL-C，最多可降低70%。研究显示，PCSK9抗体可与游离PCSK9快速结合，单次给药后4小时内对循环中游离PCSK9的抑制程度达到最大，单次给药后第1周即显著降低LDL-C(图1)。此外，在他汀类治疗的基础上，PCSK9抑制剂最多还可再降低LDL-C 60%。②降低脂蛋白a水平达18%~36%，降低甘油三酯水平达12%~31%，轻度增加HDL-C达5%~9%。③降低动脉粥样硬化斑块体积百分比。④大型临床研究结果显示，在他汀治疗基础上，依洛尤单抗能进一步降低心血管事件风险。
图1 依洛尤单抗单次给药后第1周即显著降低LDL-C
FOURIER研究是一项多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入27564例他汀治疗LDL-C≥70 mg/dl患者，随机分别接受依洛尤单抗或安慰剂治疗，主要有效性终点为由心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建组成的复合终点。中位随访持续时间为2.2年。研究结果显示，在他汀治疗基础上，依洛尤单抗可使主要心血管事件风险进一步降低15%(图2)。
图2 FOURIER研究：依洛尤单抗显著降低主要终点事件
依洛尤单抗的药理学特征
吸收、分布和起效
初次皮下注射依洛尤单抗后，全身性生物利用度为72%。表观分布容积均为3.3 L，表明组织分布有限。首次皮下注射PCSK9单抗后4~8小时内，PCSK9开始失活。
代谢和清除
依洛尤单抗有两个消除相，低浓度时的消除主要通过与PCSK9结合，高浓度时则主要通过非饱和蛋白质降解途径而消除。依洛尤单抗的有效消除半衰期为11~17天。
肝功能不全患者无需调整剂量
相对于无肝病的患者，轻中度肝功能受损患者(Child Pugh A级或B级)依洛尤单抗的暴露减少40%~50%。肝功能受损者暴露减少并没有改变PCSK9失活的时间进程，因此，不推荐调整剂量。
药物相互作用
他汀类药物会增加循环中PCSK9的水平。他汀类药物通过促进胆固醇调节元件结合蛋白2的释放，刺激PCSK9的产生。这表明，与使用小剂量他汀类药物的患者相比，PCSK9抑制剂在使用高强度他汀类药物的患者中更有效。PCSK9抗体降LDL-C的百分比与他汀类的剂量无关，提示PCSK9抗体可以抑制他汀类药物升高PCSK9的作用。
不良反应
最常报告的不良反应之一是局部注射部位反应，通常轻微，如红斑、疼痛或瘀斑，在使用依洛尤单抗患者中的发生率为7%~10%。
临床试验评估了最长使用5年PCSK9抑制剂的安全性，严重的不良反应少见。
免疫和过敏反应
PCSK9抑制剂可引起超敏反应，如皮疹、瘙痒和荨麻疹。严重过敏反应已有报道，病例很少，包括钱币状湿疹、重度荨麻疹和超敏性血管炎。此外，临床试验没有检测到依洛尤单抗的中和抗体。
神经认知毒性
少量试验显示，与安慰剂组相比，使用依洛尤单抗的患者神经认知症状稍增多(<1%)。但FOURIER研究的一项评估神经认知功能的子研究显示，依洛尤单抗治疗(n=586)对患者神经认知功能的影响与安慰剂(n=618)相当(图3)。
图3 与安慰剂相比，依洛尤单抗组患者的神经认知功能改变无统计学差异
肌肉毒性
患者在使用PCSK9抗体后，未出现肌肉毒性和肌酸激酶升高。此外，已经在使用他汀的患者在加用PCSK9抗体后，未发生肌肉毒性反应。
胰岛素抵抗和糖尿病
小鼠研究显示，PCSK9可能是正常胰岛功能所需的。然而，迄今发表的临床研究都未发现使用PCSK9抑制剂与胰岛素抵抗、血糖水平、胰岛功能不全和糖尿病发生率增加有任何关联。
用法用量
依洛尤单抗为无菌、一次性使用、无防腐剂的溶液，装在皮下注射用的预装注射器或注射笔中，注射部位为上臂、大腿或腹部。推荐剂量为一次140 mg，每2周1次，或一次420 mg，每月1次，均为皮下给药，两种剂量在临床上等效。在之前获批用于纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的基础上，2019年1月，依洛尤单抗获批了动脉粥样硬化性心血管疾病二级预防的适应证。
PCSK9抑制剂正在进行的研究
目前，PCSK9疫苗正处于临床前研究阶段，理论上该疫苗也应能降低PCSK9水平，且给药频率更低。
2016年，新型PCSK9抑制剂bococizumab的心血管结局研究被叫停，原因在于该药的降LDL-C效果会随时间逐渐减弱，并且其免疫原性(抗药抗体滴度高)和注射部位反应超过预期。另外，即使在抗药抗体阴性的患者中，LDL-C降低的情况也有很大差异。
单克隆抗体有吸引力的替代方案是PCSK9反义分子、锁核酸(LNA)反义化合物和PCSK9-小干扰RNA(siRNA)。理论上，这些分子可明显降低胞内和胞外PCSK9水平、给药频率更低，且费用也可能更低。这些替代疗法在用于临床之前，还需要确定其耐受性和远期安全性。
此外，多家制药公司正在研究拮抗PCSK9的口服药。与注射治疗相比，口服药的优点可能是成本更低且患者更愿接受。这些药尚处于临床前研发阶段。
作者
孔令秋，医学博士，成都中医药大学附属医院心血管内科主治医师，先后就读于四川大学华西临床医学院、复旦大学上海医学院，师从著名心脏病学家唐红教授、葛均波院士。主要研究领域为介入心脏病学及超声心动图检查。
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