ACTION研究发布15周年系列专家访谈（二）｜施仲伟教授：成功破除CCB安全性质疑，关键在“ACTION”！
2019/4/18 17:04:53寒林 中国医学论坛报
2004年，对于钙拮抗剂(CCB)这一类药来说，应是非常重要的一年。在这一年的欧洲心脏病学会(ESC)年会上，备受瞩目的ACTION研究(A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS)发布，其用高质量的证据有力地证实了长效CCB硝苯地平控释片长期用于慢性稳定性心绞痛患者的安全性，彻底消除了临床医生因Furberg等学者的文章而产生的对CCB安全性的质疑，夯实了这一类药物临床应用的立身之本，使得其在高血压、冠心病患者的治疗中得到广泛应用。ACTION研究也因此被认为是CCB临床推广应用过程中一次非常重要的“action(行动)”，是“循证医学的一次胜利”。
正所谓温故而知新，在ACTION研究发布15周年之际，本报特邀请我国心血管领域多位极具话语权的专家对ACTION研究进行回顾，并深入剖析这一研究的临床意义及其对临床实践的影响。本期为该系列专家访谈的第二期，上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟教授发表了他对ACTION研究的看法，现整理如下。
施仲伟教授采访视频
施仲伟教授主要观点：
1. ACTION研究的开展具有鲜明的时代背景，其于CCB最困难的时期启动，在STONE、INSIGHT等研究的基础上，进一步评估了CCB在冠心病患者中的疗效与安全性。
2.由第三方设计的ACTION研究是一项公认的非常严谨、公正、公平的研究，其平息了“钙拮抗剂风波”，直接推动了指南的更新，其发布至今，仍是领域内唯一一项在慢性稳定性冠心病患者中评估CCB有效性与安全性的随机对照、大样本的临床研究。
3. 包括ACTION研究在内的多项研究观察到CCB可用于动脉粥样硬化的早期预防，这是非常重要的发现，机制可能与CCB减少钙离子内流、打断动脉粥样硬化初期发展的某一环节相关。
4. ACTION研究是当时设计得最好的临床试验之一，其设计非常严谨，原始资料得到完整保存，不断发表很多亚组分析，带给我们很多启发。
5. 一句话评价ACTION研究，就是“Let’s take an action”，即让我们行动起来，用行动纠正人们对这一类药物的偏见。
《医学论坛报》：ACTION试验是第一项评价长效CCB治疗冠心病对临床预后影响的大型国际研究。请您简要回顾下该项研究开展的背景？
施仲伟教授：ACTION研究是全球第一项评价CCB治疗慢性稳定性冠心病的大型、随机、双盲临床试验，它的开展具有鲜明的时代背景。
得益于强大的降压效果，CCB自问世以后，应用日益广泛，尤其是硝苯地平控释片，在1995年左右时已经成为当时全球销量最大的降压药物之一。然而也正是在这一年，有美国专家基于一些病例报告和短期的系列随访研究，连续发表几篇荟萃分析，认为短效CCB会增加冠心病死亡、心肌梗死等，并断言CCB是非常“有害”的药物，应停用所有CCB，尽管这些分析涉及的仅是短效CCB。于是CCB陷入了一个非常困难的时期，全球多个国家都纷纷停用CCB。
而我国应该是当时最支持使用CCB的国家之一。这主要是因为临床实践发现，CCB特别适合用于中国人群，尤其是对脑卒中有非常好的治疗效果。因此，我国并没有跟风停用CCB。特别值得提到的是，在CCB最为困难的情况下，全球首个证实CCB获益大于风险的研究——上海老年高血压硝苯地平试验(STONE研究)是我国上海瑞金医院龚兰生教授牵头开展的，这一研究成为当时临床应用CCB的一个重要的“定心丸”，虽不是真正意义上随机双盲对照研究，但仍得到了全球的认可和广泛宣传。
CCB第一个问世的随机双盲对照临床研究应是在高血压领域开展的国际硝苯地平控释片抗高血压干预研究(INSIGHT研究)，这一研究表明，硝苯地平控释片与降压药物临床疗效评价的金标准——利尿剂一样，能显著降低高危高血压患者的血压和主要心血管事件。随后，其他CCB类药物也纷纷开展研究，支持CCB在高血压领域应用的证据越来越多。而为了进一步证实CCB不仅适用于一般的高血压患者，对于冠心病患者也有好的治疗效果，英国Poole Wilson教授设计了ACTION研究。
《医学论坛报》：请简要介绍一下ACTION研究的主要结果及其临床意义？
施仲伟教授：由第三方设计的ACTION研究是一项公认的非常严谨、公正、公平的研究，旨在评价长效CCB硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病患者的有效性和安全性。需要指出的是，在当时的时代背景下，慢性心绞痛患者具有较高的心血管事件发生率和死亡率，这也是研究入选这一患者人群的原因。
这一经典研究的结果证实了硝苯地平控释片在降低心血管事件方面的获益，包括减少新发心力衰竭、卒中及其他各种联合事件风险，特别是合并高血压的患者效果更好。因此，ACTION研究明确告诉临床医生，硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病安全，且获益大于风险，平息了“钙拮抗剂风波”。自ACTION研究公布至今，尽管已过去15年，但ACTION研究仍是领域内唯一的一项在慢性稳定性冠心病患者中评估CCB的有效性与安全性的随机对照、大样本的临床研究。
ACTION研究的发表直接推动了指南的更新，特别是我国指南。在当时的欧美心绞痛指南中，CCB仅被推荐为二线药物，即只有当患者不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗不能有效控制症状时，才加用CCB。而不同于欧美国家，我国2007年发表的慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南在上述推荐之外，基于ACTION研究结果增加了一条推荐，即对于合并高血压的冠心病患者，可应用长效CCB作为初始治疗。最近几年，新版的欧美指南也增加了这条补充推荐。
《医学论坛报》：ACTION试验入选的患者为动脉粥样硬化晚期，研究结果显示，硝苯地平控释片对已有动脉粥样硬化病变没有影响，但有降低新发粥样硬化病变的趋势。对此您如何看待？
施仲伟教授：目前，指南明确优先推荐CCB用于动脉粥样硬化，包括冠状动脉硬化和颈动脉粥样硬化，这主要是基于大量的临床研究，发现CCB能够显著降低这类患者的临床事件，是一个临床观察到的结果。基于此，临床认为CCB适用于动脉粥样硬化的早期预防，尤其适用于合并动脉粥样硬化的高血压患者。尽管目前对于这一获益的机制尚未十分清楚，但这一临床效果非常重要。对于其具体机制，可能与CCB减少钙离子内流有关。众所周知，在动脉粥样硬化的发生过程中，钙离子内流起了非常重要的作用，而CCB能够减少这种内流，从而在某一环节上打断动脉粥样硬化的初期发展。
《医学论坛报》：ACTION研究发表至今，仍不断有基于这项研究的亚组分析发表，您认为这为我国临床研究的开展带来哪些提示？
施仲伟教授：对于一项设计非常严谨的研究，保存好原始资料最为重要。因为只有这样，才可能不断有新的亚组研究发表。一项研究在发表了主要研究终点结果后，虽然已经体现了主要价值，但研究期间收集的大量数据仍可以进行不断的开发，特别是在一些新的形势下，有了新的思路、新的观点或新的问题时。这是非常值得重视的问题。
国外有专家曾提出，ACTION研究是当时设计得最好的临床试验之一，研究者将资料和数据都完整地保存了下来，并不断有亚组分析发表。这些亚组分析从不同的角度推敲和验证了临床上的问题。尽管其结果并不能“一锤定音”，但给了我们很多的启发，有些甚至起到了某种意义上的决定性作用。这是非常值得我们学习和借鉴的地方。当然，近几年来，我国在这方面的工作也有了很大的改善。
《医学论坛报》：如果要用一句话评价ACTION研究，您会怎么说？
施仲伟教授：我经常说所谓的“ACTION”，就是行动。之所以要行动，是因为当前CCB处于一个非常困难的时期，研究者将这一项研究的英文名称缩写为“ACTION"，就是在行动，即一定要用行动纠正人们对这一类药物的偏见。所以如果用于一句话评价ACTION研究，用英文就是“Let’s take an action”，即让我们行动起来。
本文由施仲伟教授审校
PP-ADA-CN-0443-1
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