ALK 焦点访谈（三）：ALK阳性mNSCLC生存长跑的终极目标——OS
2019/4/30 17:15:54阿拉蕾 中国医学论坛报
焦点三
各种ALK抑制剂不断出现，合理的序贯治疗究竟能为ALK阳性NSCLC患者带来多少生存获益？ALK抑制剂与OS的故事，未完待续!
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何勇教授(左)：陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科主任，教授，主任医师，博士研究生导师，中华医学会呼吸医师分会肺癌学组委员和青委会委员
王燕教授(右)：中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，博士研究生导师，CSCO青年专家委员会委员，CGOS肺癌专业委员会委员，ASCO会员
间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合是非小细胞肺癌(NSCLC)一个常见的驱动基因，ALK基因融合比例约为3%~5%。2011年，首个ALK抑制剂克唑替尼被批准用于临床，使得ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期得到显著延长。
但是，靶向药物不可避免会发生耐药，为此，新一代ALK抑制剂不断出现。不同的ALK抑制剂，其效力、血脑屏障穿透力、安全性、耐药突变等均不相同。多种ALK抑制剂的出现，也为如何制定合理的序贯治疗方案，以期取得最理想的生存获益提出了挑战。
在肿瘤治疗领域，评估某种药物临床获益的合理标准是生存期改善。总生存期(OS)是指从随机化开始到因为各种原因导致患者死亡之间的时间，这个终点明确，是目前为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点之一，当研究能够充分评价生存期时，OS通常是首选终点。
在靶向药物“群雄逐鹿”的时代，ALK抑制剂的出现能为治疗带来哪些变化，不同的序贯治疗方案取得的OS是否相同，是临床上最为关注的问题。2019年2月，Lung Cancer 杂志发表综述，针对ALK抑制剂序贯治疗为患者带来的生存获益进行了综合分析，为临床用药提供依据。
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克唑替尼是第一代ALK抑制剂，临床应用时间最长，研究数据也较为成熟。以克唑替尼作为一线用药，序贯第二代ALK抑制剂，综述纳入的临床试验结果显示，从序贯二代开始计算，中位OS为14.9个月~26.0个月。纳入的观察性研究结果显示，从应用克唑替尼开始计算的中位OS为30.3个月~约64个月；从诊断晚期NSCLC开始计算的中位OS为49.4个月~89.6个月；从克唑替尼一线治疗后进展，开始使用第二代ALK抑制剂开始计算的中位OS为15.5个月~22.0个月；有4项研究的OS未达到。
不同的序贯治疗方案
01
一线克唑替尼，二线色瑞替尼
纳入8项临床试验，从应用色瑞替尼开始计算，中位OS为14.9个月~20.0个月。另有4项观察性研究，从应用克唑替尼开始计算，中位OS为30.3个月；从应用色瑞替尼开始计算，中位OS为15.5个月和20.4个月；从诊断转移性疾病开始计算，中位OS为49.4个月和51.0个月。
02
一线克唑替尼，二线艾乐替尼
共纳入11项临床试验，4项观察性研究。临床试验结果显示，从应用艾乐替尼开始计算，中位OS为22.7个月和26.0个月。观察性研究中，1项从应用克唑替尼开始计算的中位OS为48.6个月，从诊断转移性疾病开始计算的OS为51.1个月；1项中位OS未达到(中位随访时间21.3个月)；1项研究的预估5年生存率为77.8%。
03
一线克唑替尼，二线布加替尼
纳入6项临床试验，但是目前尚未有OS数据，预估12个月生存率为71%~83%。
04
一线克唑替尼，二线任何一种第二代ALK抑制剂
纳入5项观察性研究，从应用克唑替尼开始计算的OS为40.0个月和约64个月；从开始应用第二代ALK抑制剂开始计算的OS为22个月；从诊断转移性疾病开始计算的OS为89.6个月；其中2项研究的中位OS未达到，从序贯第二代ALK抑制剂开始，1项研究预估12个月生存率为59.9%(序贯色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼)，另1项为92.9%(色瑞替尼、艾乐替尼)。
05
一线艾乐替尼，二线色瑞替尼
1项观察性研究，中位OS未达到，为会议摘要，因此数据信息有限。
研究者在讨论部分中也指出，第三代ALK抑制剂劳拉替尼，能够对一代克唑替尼，二代色瑞替尼、艾乐替尼等治疗后出现的耐药有效，成为序贯治疗的又一选择。II期临床研究结果显示，无论是ALK阳性的初治NSCLC，还是既往接受过克唑替尼或二代ALK抑制剂治疗的患者，使用劳拉替尼均能取得较为理想的客观缓解率(ORR)和颅内ORR。
此外，综述的cut off时间为2017年7月，故未纳入经典的PROFILE 1014研究结果，1014研究克唑替尼组患者的中位OS未达到，而化疗组的中位OS为47.5个月(中位随访时间约46个月)，交叉校正分析显示，克唑替尼组患者的OS显著优于化疗组。随访至4年时，56.6%克唑替尼组患者依旧存活，化疗组这项数据为49.1%。
从 Lung Cancer 杂志这篇综述纳入的观察性研究来看，序贯治疗取得的OS多数在50个月左右，最长为89.6个月，随着研究的深入，循证学依据不断增加。2018年11月，JTO 杂志发表的来自美国的回顾性临床研究结果显示，克唑替尼作为一线的序贯治疗能使患者的中位OS(诊断转移性疾病开始计算)达到81个月。综合上述数据，让ALK阳性晚期NSCLC成为“慢病”的目标似乎已经不远。
总结
合理的ALK抑制剂序贯治疗是能给ALK阳性NSCLC患者带来明显生存获益的重要方法之一。以克唑替尼作为一线用药的数据较以第二代ALK抑制剂作为一线用药的数据更充分，目前还未有比较不同序贯治疗方案的证据。期待更多、更高循证级别的依据报道，从而指导我们的临床用药。
参考文献
1、Systematic review of sequencing of ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Lung Cancer (Auckl). 2019; 10: 11-20.
往期回顾
ALK 焦点访谈(二)：ALK阳性mNSCLC生存长跑中的挑战——耐药
ALK 焦点访谈(一)：ALK阳性mNSCLC的起程——PFS
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