国内外大咖视角|提高优质动员率，优化移植动员策略
2019/5/30 17:14:00小楠 中国医学论坛报

    

     经过近20年的发展，血液肿瘤特别是淋巴瘤的治愈率显著提高，疾病治疗的新方法、新药物越来越多地用于临床，不断改善患者的生存结局。自体造血干细胞移植(ASCT)是改善部分非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的有效治疗手段之一，而造血干细胞的成功动员保障了移植的顺利进行。

     2019年5月24日，赛诺菲公司新型自体造血干细胞移植动员剂释倍灵?(普乐沙福注射液)全国上市会在武汉隆重召开!

     国际视角——ASCT动员策略的优化

    

     来自美国德克萨斯州移植研究院的Paul Shaughnessy教授从国际视角出发，分享了ASCT动员优化策略。

     淋巴瘤患者接受移植治疗，

     获益更多

     近年来，美国淋巴瘤、骨髓瘤患者进行自体移植治疗的趋势明显上升。GIMEMA研究显示，患者接受自体移植后，OS和PFS均得到显著改善。在ASCT治疗骨髓瘤中，以VRd诱导为基础，进行ASCT的患者比未进行ASCT的患者PFS显著延长，而OS差异不明显，这可能是由于随访时间太短，随着随访时间的延长，差异才可能会有所显现。PARMA研究表明，对于复发性NHL，造血干细胞移植(HSCT)比单纯化疗对于患者的预后有更显著优势。CORAL研究是一项Ⅲ期、多中心的随机对照试验，研究表明，R-ICE和R-DHAP治疗后再进行HSCT二者疗效没有显著性差异，但亚组分析显示，接受HSCT的患者比不接受HSCT患者的PFS显著延长(39% vs. 14%，P<0.001)。

     淋巴系统恶性肿瘤的移植适应证包括：侵袭性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤以及一线治疗达到CR的套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。

     动员是自体移植的关键步骤。目前，常见的动员策略有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)单药或联合化疗治疗、G-CSF联合普乐沙福、G-CSF+化疗+普乐沙福。细胞因子介导动员的机制是通过诱导产生大量剪切酶阻断重要配体受体的结合，同时降低骨髓微环境和破骨细胞中SDF-1 mRNA的表达，使干细胞脱离骨髓。普乐沙福是一种CXCR-4抑制剂，可以抑制SDF-1和CXCR-4之间的相互作用，使干细胞脱离骨髓，增加循环中造血干细胞水平，从而增强细胞因子介导的动员。

     动员效率更重要，

     而不是干细胞采集量

     目前指南推荐，最佳的干细胞采集量应≥5×106CD34+细胞/kg，即为优质动员。而最低的干细胞采集量为2×106CD34+细胞/kg，即达标动员。更高的干细胞采集数加快血小板植入，促进免疫重建，但是否会给患者带来更好的生存获益有待于大样本的前瞻性研究进一步探索。在动员方案中，联用化疗比单用细胞因子可以获得更高的CD34+细胞，但是也会给患者带来更多的感染风险及再入院风险。单用细胞因子最大的优点是对于动员动力学有很好地预测性、毒性低且避免了再住院和灌注风险。但它存在的问题是容易导致干细胞动员不足，采集失败而再次动员。一项随机对照的研究对比了单用G-CSF 和化疗+ G-CSF两种方案，结果显示，虽然化疗使CD34+细胞采集数显著增加，但也增加了毒性，且对移植的最终结局没有差异。

     临床研究对于G-CSF联合普乐沙福的有效性进行了确证。研究发现，对于NHL患者，相较于安慰剂组，普乐沙福组外周血中CD34+细胞数达到5×106cells/kg 和2×106cells/kg 均显著增加。具体数据显示，安慰剂组动员后的CD34+细胞数比动员前只增加了1.4倍，而普乐沙福组则增加了5倍。中国Ⅲ期临床研究显示，使用普乐沙福患者的细胞数达到5×106cells/kg或2×106cells/kg的比例比安慰剂组更高，单采次数更少；此外，普乐沙福组的胃肠道不良反应(胃痛、腹泻)较多，而安慰剂组的血小板减少则发生更多，可能与单采次数增加有关。

     目前Paul教授所在医院的动员方案是：基于一次或两次移植的目标，患者先接受每天一次的G-CSF，连续给药4天后检测外周血中的CD34+细胞数，由此来决定是否需要加用普乐沙福。

     如果只进行一次移植，第4天时CD34+细胞数<10/μl，则需要加用普乐沙福；

     如果要进行两次移植，则CD34+细胞数<20/μl就要加用普乐沙福；

     如果使用化疗，到第12天，如果WBC>1000，但外周血中CD34+<10/μl，建议加用普乐沙福。

     研究显示，1068例患者中55%的患者采集前外周血CD34+<10或20/μl，需要加用普乐沙福干预。相较于以前的动员方案，加用普乐沙福后，动员失败率明显降低(19% vs. 1%)。总之，目前的策略是根据设定的阈值，根据采集前外周血CD34+水平尽早决定是否联用普乐沙福。

     普乐沙福中国Ⅲ期临床数据解读

    

     中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授就普乐沙福中国Ⅲ期临床研究数据进行了阐述，让更多临床医生了解这一动员策略的新选择。

     ASCT动员效率与预后转归

     ASCT是淋巴瘤的主要治疗手段，能够显著改善患者的生存。其中，外周血干细胞的有效动员和采集是保障ASCT的关键环节。研究显示，动员效率和干细胞采集量对移植成功以及移植后转归具有重要的影响。国内外指南认为：优质动员要求干细胞采集量至少为5×106CD34+细胞/kg，而动员的最低干细胞采集量为2×106CD34+细胞/kg。移植的成功率很大程度上取决于动员效率，CD34+细胞回输量≥5×106/kg，可使患者造血重建更快、减少出血/感染等并发症，并改善生存。因此，临床更倾向于达到优质动员，而非达标动员。

     一项事后分析对比了普乐沙福联用G-CSF和安慰剂联用G-CSF作为干细胞动员方案的2个多中心、Ⅲ期临床研究数据，共纳入438例ASCT的NHL或多发性骨髓瘤患者，结果显示，CD34 + 细胞回输量越多，患者的血小板计数更多、造血功能恢复得更快。另有一项研究评估了CD34 + 细胞数量对移植后资源利用的影响，结果显示，≥5×106 CD34 + 细胞/kg组比<5×106CD34 + 细胞/kg组的血小板和红细胞输注量更低，且住院天数和抗生素治疗天数也显著减少。另有研究显示，与CD34 + 细胞总数<6.1×106/kg的患者相比，CD34 + 细胞总数≥6.1×106/kg的患者的PFS (P=0.01)和OS (P<0.05)显著延长，这项结论还得到了更多研究的证实。

     优质动员现状：单药G-CSF和单药G-CSF联合化疗的优质动员率仅分别为20%和25%，传统动员方案的失败率最高可达41%，导致了患者错失移植时机，延误治疗。

     普乐沙福注射液的研发历程

     普乐沙福最初是一种抗HIV感染的潜在治疗手段。2000年，作为候选的抗HIV药物，在Ⅰ期临床试验中，显示了意料之外的白细胞计数增加，特异性增加外周血CD34+造血干细胞计数。2004年一项Ⅰ期研究显示，单次注射240 μg/kg足以将干细胞自骨髓动员至外周血中，通过白细胞分离而收集。2006年的临床试验进一步证实，普乐沙福联用G-CSF能够大大增强动员效率。2008年，FDA批准普乐沙福用于需要接受自体造血干细胞移植的NHL和MM患者的干细胞动员。2018年12月，中国药品监督管理局(NMPA)批准普乐沙福与G-CSF联用，适用于NHL患者动员造血干细胞进入外周血，以便于完成造血干细胞采集与自体移植。

     提高优质动员的比例2.1倍，

     普乐沙福中国Ⅲ期临床研究解读

     普乐沙福中国Ⅲ期临床研究中，实验组为普乐沙福联合G-CSF，对照组为安慰剂联合G-CSF，与安慰剂组相比，普乐沙福组的干细胞采集量达优质动员的比例提高了2.1倍(普乐沙福+G-CSF vs. 安慰剂+G-CSF，62% vs. 20%, p<0.0001)。普乐沙福优质动员的采集中位时间仅为2天，显著缩短了采集时间(普乐沙福+G-CSF vs. 安慰剂+G-CSF，2天 vs. 大于4天, p<0.0001)。

     普乐沙福安全性评估显示，普乐沙福的治疗相关不良事件发生率为12%，但全部为1～2级的可控不良事件，如胃肠道不适；而安慰剂组3～4级不良事件的发生率远高于普乐沙福组，主要为血小板计数减少。中国Ⅲ期临床研究数据结果在主要终点及次要终点上均与FDA注册Ⅲ期临床数据相当。

     结语普乐沙福联合G-CSF比G-CSF单用或联合化疗能够获得更高的优质动员比例。优质动员能够显著改善ASCT后患者的长期生存，并减少化疗动员后的并发症处理。普乐沙福通过阻断SDF-1a与CXCR4之间的信号传导，使造血干细胞释放至外周血，显著提高优质动员的比例的同时，缩短采集天数，是国内外指南推荐的ASCT动员的信心之选。

     SACN.PLE.19.04.4225m，有效期：2020年11月

    http://weixin.100md.com
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