【ASCO 2019】三阴乳腺癌新突破，PD-1联合抗血管生成带来新希望
2019/6/4 18:05:44 中国医学论坛报

    

     导语

     中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、刘强教授团队开展的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的II期研究被2019 ASCO收录作为壁报展示(摘要号1066)。现邀请研究的第一作者刘洁琼医生介绍本研究的主要发现，以及免疫疗法联合抗血管生成在三阴性乳腺癌中的应用前景。

    

     刘洁琼医生在ASCO年会现场

    

    

    专家简介

     刘洁琼，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科副教授，硕士生导师，广东省杰出青年医学人才。2017年CSCO “35 under 35”最具潜力肿瘤医生。

     中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年常委，中国康复医学会修复重建外科专委会体表肿瘤学组委员。

     2008-2010哈佛大学麻省总医院联合培养博士；2014-2015年约翰霍普金斯医院乳腺中心博士后。以第一或通讯作者在PNAS、CCR等杂志发表SCI论文22篇，主持国家级及省部级科研基金5项。

    

    1这项卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的研究有哪些主要发现？相比现有的治疗手段，该方案在疗效和耐受性方面有无优势？

     这是迄今为止第一项采用PD-1抗体联合VEGFR2抑制剂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床试验。既往单用PD-L1抗体后线治疗晚期三阴性乳腺癌的最高客观缓解率(ORR)只有18.5%。我们这项研究中的部分患者还没有达到研究终点，目前的ORR为46.2%，卡瑞利珠单抗(SHR1210，200mg Q2W)与阿帕替尼(250 mg)的联用明显提高ORR，达到单用PD-L1抗体的两倍多；疾病控制率(DCR)为65.4%。中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的数据还未成熟。

     总体来说这项试验获得阳性结果，卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌大幅提高了ORR。

     卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼的毒性也比较低，没有出现药物致死的情况，3/4级以上的毒性也比较少。很多晚期患者已经处于heavy-treated的阶段，化疗药物的毒性让人望而却步。我们这项研究证明，这些患者可以不用任何化疗药，卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼不仅耐受性较好，疗效也并不亚于化疗，这就是该联合方案的优势所在。

     2开展这项研究的初衷是什么？您认为是哪些原因使这项研究在众多投稿中脱颖而出，被2019 ASCO大会收录？

     该临床试验是基于我们在小鼠模型中观察到的惊艳数据。我们开展的一项基础研究发现，PD-1单抗与VEGFR2抑制剂联用可明显抑制乳腺癌小鼠模型的肿瘤生长和肺部转移，这促使我们在临床研究中对其进行验证。这项基础研究的文章已经投稿到国外SCI杂志。2017年science translational medicine的封面论文也在小鼠模型中验证了抗血管生成与免疫疗法联合能产生明显的协同效应。

     目前单用免疫疗法治疗三阴性乳腺癌的效果不太理想，在Impassion130研究中，PD-L1抑制剂联合化疗的方案使患者获得很好的PFS延长，但化疗的毒性比较大，而且Impassion130研究是针对初治的复发转移患者，接受过一线二线化疗的复发转移患者可能不会受益于该方案，这部分患者的治疗还是个难题，我们这项研究中纳入的复发转移阶段已经接受过化疗的患者占75%，卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼大幅提高了这部分患者的ORR。我认为这是该研究能够被2019 ASCO收录的重要原因。

     3在众多肿瘤免疫治疗联合方案中，免疫联合抗血管生成在多个癌种中曝出惊艳数据。结合您这项研究的结果，请谈谈PD-(L)1联合抗血管生成的用药机制的合理性。

     根据我们开展的基础研究，抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，肿瘤血管正常化能够提升免疫细胞对肿瘤的浸润，肿瘤微环境有更多的CD8+T细胞和B淋巴细胞等，从而改善肿瘤免疫微环境。PD-1抗体的效果与肿瘤微环境中PD-L1表达有关，PD-L1阳性特别是PD-L1高表达的患者可能对该类药物更敏感，我们发现抗血管生成药物能够诱导肿瘤PD-L1表达，使患者对免疫治疗更敏感。总之，免疫疗法联合抗血管生成治疗可以起到协同增效的作用。

     4在三阴性乳腺癌的免疫治疗+抗血管治疗领域，是否可以进行更强的联合、治疗时机和人群选择也是需要进一步探索的问题，能否分享您对这几个问题的理解？

     更强联合：因为卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼的毒性比较小，在该联合方案的基础上再进行更强的联合，增加一种低毒的药物能否增加疗效，我认为这是可以探索的方向，但我们还是要注意毒性的问题。

     治疗时机：Impassion130研究的入组患者为初治或接受过辅助治疗后至少1年的转移性三阴乳腺癌患者，也就是免疫治疗联合化疗用于一线治疗。在我们这项研究中，不管是在一线还是二线、三线，免疫治疗+抗血管治疗的组合都非常有效，经过一线或者二线化疗的复发转移患者还可以从中获益，这也是研究的一个亮点。

     人群选择：在Impassion130研究中，仅仅PD-L1阳性患者的中位OS获得阳性结果。而我们这项研究纳入的PD-L1阳性和PD-L1阴性人群都能从卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼中取得ORR 获益。至于卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼能否延长PD-L1阴性患者的生存，我们期待之后的PFS和OS数据分析给出答案。

     5卡瑞利珠单抗(SHR1210)在三阴性乳腺癌领域还有哪些探索的机遇和挑战？下一步有哪些研究计划？

     这是一项单中心的II期研究，我们即将和江泽飞教授共同开展一项卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合方案治疗三阴性乳腺癌的III期、多中心的研究，期待III期研究同样能够获得很好的疗效和安全性数据。

     编辑 | 张二娟(中国医学论坛报社)

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