【ASCO 2019】中外专家对话，回顾SOLO系列研究 ——奥拉帕利点亮卵巢癌PARPi时代的多线选择
2019/6/6 17:11:33CMT 中国医学论坛报
美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会(ASCO?)年会如约而至。作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，2019年ASCO年会以“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”为主题，汇聚了来自全球的32,000名肿瘤学者，交流并分享近一年来肿瘤治疗及研究领域的最新进展。
卵巢癌是妇科肿瘤死亡率最高的恶性肿瘤，患者5年生存率仅约30%~40%。近年来，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂的出现改变了卵巢癌治疗的困局，受到了学术界广泛关注。其中，作为全球首个获批的PARP抑制剂，奥拉帕利针对BRCA突变铂敏感复发卵巢癌维持治疗的SOLO2研究、针对新诊断gBRCA突变卵巢癌患者一线维持治疗的SOLO1研究相继震撼公布，给卵巢癌临床实践带来了深刻影响。在本次ASCO会议上，SOLO1研究中国亚组人群数据和SOLO3研究数据公布；自此，从SOLO1、SOLO2到SOLO3，SOLO系列研究完整呈现了奥拉帕利从一线维持、复发维持到后线单药治疗的完整版图。
ASCO年会期间，中国医学论坛报特邀北京大学人民医院崔恒教授担任主持人，邀请德克萨斯大学安德森癌症中心Robert L. Coleman教授、北京肿瘤医院高雨农教授、中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授、武汉大学中南医院蔡红兵教授及北京肿瘤医院郑虹副教授参与“SOLO系列研究-中外专家对话”圆桌讨论活动，聚焦奥拉帕利SOLO系列研究，共话卵巢癌诊疗现状及未来。
专家现场讨论视频
SOLO1及SOLO2研究：中国人群与西方人群获益一致
高雨农教授：SOLO1和SOLO2研究均纳入了中国人群队列。针对SOLO1研究而言，中国患者共入组64例(其中奥拉帕利组44例)，全球及中国队列奥拉帕利组的中位PFS均未达到；在安全性方面，两者的安全性相似，最常见的不良反应均为恶心。
在SOLO2研究中，中国队列入组32例(其中奥拉帕利组22例)，奥拉帕利组和安慰剂组的PFS全球数据为19.1个月对5.5个月，中国队列数据为13.8个月对5.5个月，两者PFS相近，而在安全性方面，全球与中国队列安全性一致，其中在因不良事件(AE)导致的减量和治疗中止方面，中国队列的发生率更低。总体而言，SOLO1和SOLO2两项研究中，全球和中国人群队列在疗效和安全性方面结果一致。
Coleman教授：尽管中国队列的样本量不大，但可以看出中国队列患者的获益与全球结果相一致。值得一提的是，在安全性方面，中国队列患者的贫血发生率高于全球数据，但患者因AE而减少用药剂量的比例更低。我们知道，奥拉帕利的药物治疗指数较高，所以即使减量依然不会影响其治疗疗效。通常来说，更高的药物剂量具有更好的抗癌活性，同时也意味着更大的毒性，所以在能保证疗效的情况下进行药物剂量调整，从而减少不良反应，使患者能够坚持用药接受治疗，这是非常重要的。总体而言，我认为全球数据与中国队列的疗效是非常一致的。
SOLO3研究取得阳性结果，为后线患者提供更多选择，可延迟化疗改善患者生活质量
崔恒教授：在今年ASCO会议上，奥拉帕利单药对比非含铂化疗治疗3线及以上携带gBRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的III期临床试验(SOLO3研究)结果公布。结果显示，奥拉帕利组患者的客观缓解率(ORR)、研究者评估的中位PFS均显著优于单纯化疗组(ORR为72%对51%，中位PFS为13.2个月对9.2个月)。该结果是否意味着对于复发性卵巢癌，特别是铂敏感复发卵巢癌，PARP抑制剂等靶向治疗未来将取代化疗？
Coleman教授：目前，SOLO1和SOLO2聚焦的是化疗后的维持治疗，而SOLO3等相关研究则更进一步，探讨了奥拉帕利等PARP抑制剂能否取代化疗的问题。从患者角度而言，化疗给患者生活质量带来的影响较大，个人认为，SOLO3等研究真正探讨的是能否推迟化疗的使用时机，使已经过多次化疗的患者在相当长时间内不用接受化疗，从而为患者带来生活质量的改善。
奥拉帕利使用时机：现有证据下，应用时机前移使获益最大
崔恒教授：除了SOLO3研究外，学术界对SOLO1研究结果也较为关注，SOLO1结果显示奥拉帕利用于卵巢癌一线化疗后维持治疗可显著延长患者PFS、降低患者复发或死亡的风险。根据SOLO1研究结果，这是否意味着卵巢癌患者应尽早使用奥拉帕利等PARP抑制剂？
Coleman教授：个人认为，将奥拉帕利等PARP抑制剂的使用不断前移是非常重要的。而对于奥拉帕利能否直接用于卵巢癌的一线治疗(非维持治疗)，在这一点的求证上我们必须小心且谨慎，需要确保在无化疗的情况下不会给患者带来伤害。目前，我们也设计实施了相关研究，用以探索一线使用奥拉帕利的“无化疗时间窗”。在这些研究中，我们对患者进行严密监控，如果肿瘤缓解，则给予手术治疗及后续相应治疗；若肿瘤未缓解，则及时给予患者化疗以继续进行治疗。就目前结果而言，SOLO1、SOLO2和SOLO3获得如此震撼的疗效结果，这么高的缓解率，我们相信，PARP抑制剂使用前移甚至尝试一线治疗，是值得探索的方向。
BRCA/HRD基因检测对PARP抑制剂疗效的预测作用
Coleman教授：生物标志物的检测对于PARP抑制剂的使用至关重要。在美国，若患者诊断为上皮性卵巢癌，则临床常规给予gBRCA突变检测，一些医疗机构也会给予体细胞BRCA突变检测，这是非常重要的一点。此外，对于同源重组修复缺陷(HRD)检测的预测作用，基于前期研究结果，HRD阳性的BRCA野生型卵巢癌患者也可取得生存获益，但略低于携带gBRCA突变的患者。未来，PARP抑制剂能否使HRD阳性的BRCA野生型卵巢癌患者获益的临床研究结果也即将公布，相信这将进一步指导我们的临床实践。
PARP抑制剂与抗血管生成药物联合应用，拓展BRCA突变阴性患者疗效
林仲秋教授：PARP抑制剂单药已开展了多项研究探索，那么PARP抑制剂联合抗血管生成药物、免疫治疗药物等能否继续提高疗效也是临床关注的问题。其中，针对PARP抑制剂联合抗血管生成药物，从机制而言，两者一个抑制合成修复，一个抗血管生成，从理论角度而言，两者联合可能会发挥协同作用。
从临床试验数据来看，奥拉帕利联合西地尼布治疗铂敏感复发性卵巢癌STUDY4研究显示，联合用药较奥拉帕利单用可显著延长患者中位OS(44.2 个月对33.3个月)，特别是在非BRCA突变组患者中，中位OS获益尤为显著(37.8个月对23.0个月)。此外，尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌AVANOVA2研究亦显示，联合治疗疗效优于尼拉帕利单药治疗。
基于STUDY4研究思路，自2017年起我们开始对一线化疗后无BRCA突变患者采用奥拉帕利联合贝伐珠单抗进行维持治疗，其中1例3C期患者在手术后接受联合治疗，目前已24个月无复发迹象。
所以，从目前的临床研究及实践来看，联合用药在一线维持治疗或铂敏感复发卵巢癌患者中都获得了良好疗效，未来仍有待进一步的深入研究探索。
Coleman教授：PARP抑制剂与抗血管生成药物在BRCA野生型患者中的联合应用具有重要意义。但目前，两者联合使用的确切机制尚不清楚，有研究者认为可能是低氧状态下诱导产生的同源重组修复缺陷。所以，对于未使用PARP抑制剂的HRD阳性肿瘤患者或使用PARP抑制剂治疗进展的HRD阳性肿瘤患者，使用PARP抑制剂联合抗血管生成药物或将发挥治疗作用。维持治疗针对的是小负荷肿瘤，我们希望这些药物不仅仅在携带BRCA突变患者中有效，同时也希望能在更多BRCA野生型患者中同样发挥治疗作用。
一线维持治疗的患者人群之选(BRCA突变状态)
蔡红兵教授：卵巢癌维持治疗一直是临床关注的热点。根据既往研究结果，二线维持治疗中，无论是否携带BRCA突变，患者均可从PARP抑制剂中获益。目前SOLO1研究仅针对携带BRCA突变患者开展，那么对于非BRCA突变患者，其在一线维持治疗中是否能取得获益呢？
Coleman教授：PAOLA-1、PRIMA等研究旨在探索更广泛的人群中(无论BRCA是否突变)PARP抑制剂能否发挥治疗疗效，但是，研究中非BRCA突变患者的获益是否能够优于目前其他治疗药物(如贝伐珠单抗)，有待相关研究有结果后，才能继续观察和探讨。奥拉帕利一线维持治疗能否使非BRCA突变患者获益，正如之前提到的，单药或联合治疗将是我们下一步的探索方向。
专家简介
▲Robert L.Coleman教授德克萨斯大学安德森癌症中心
▼崔恒教授
北京大学人民医院
▲ 高雨农教授
北京肿瘤医院
▼林仲秋教授
中山大学孙逸仙纪念医院
▲ 蔡红兵教授
武汉大学中南医院
▼郑虹副教授
北京肿瘤医院
ASCO前方记者 | 刘芊(中国医学论坛报)
撰稿 | 刘茜(中国医学论坛报)
编辑 | 张二娟(中国医学论坛报)
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