ADA重磅研究丨CAROLINA终点数据：利格列汀长期安全性表现优异
2019/6/11 17:01:13沐雨 中国医学论坛报

     当地时间2019年6月11日，CAROLINA终点研究最终结果在美国糖尿病学会(ADA)2019年会重磅公布。该研究是唯一一项与活性对照药相比的DPP-4抑制剂心血管终点研究，结果证实：①利格列汀与格列美脲相比不增加心血管风险；②与格列美脲相比，利格列汀组低血糖事件发生率降低77%，并有适度的体重减轻。

     利格列汀是每日一次服用的DPP-4抑制剂，能够显著降低2型糖尿病患者的血糖。可用于成人2型糖尿病患者，而无需考虑年龄、病程、种族、体重指数(BMI)、肝肾功能。在所有DPP-4抑制剂中，利格列汀的肾脏排泄率最低。

     CAROLINA研究是一项多中心、随机、双盲、活性药对照的临床试验，从43个国家的600多个中心纳入6033例2型糖尿病患者，中位随访超过6年，是DPP-4抑制剂心血管终点研究中随访时间最长研究。该研究纳入的患者中位病程6.2年，包括接受1~2种降糖药治疗者和初治患者，利格列汀剂量为5 mg每日一次。

     最终，CAROLINA研究达到了利格列汀与格列美脲相比的非劣性主要终点——首发心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中(3P-MACE)，利格列汀组主要终点发生率为11.8%(356例)，格列美脲组为12%(362例)。研究中利格列汀的总体安全性数据与既往数据一致，并未发现新的安全性问题。

     该研究中还分析了3P-MACE+不稳定心绞痛住院(4P-MACE)的次要终点，利格列汀与格列美脲组分别为13.2%和13.3%。此外，与格列美脲组(10.2%)相比，利格列汀组有更多患者(16%)达到了次要复合疗效终点。利格列汀与格列美脲有相似的降低糖化血红蛋白(HbA1c)作用，但前者显著降低了低血糖相对风险77%(10.6%对37.7%)。利格列汀减少低血糖的作用在所有类型低血糖中都一致，包括严重低血糖和需住院的低血糖。利格列汀还较格列美脲组减轻了1.5 kg体重。

     CAROLINA研究的独特性在于这是唯一一项有活性对照药的DPP-4抑制剂心血管终点研究，在二甲双胍治疗基础上，如果需要加用另一种降糖药，DPP-4抑制剂和磺脲类是常用的选择。而本研究为医生在选择最佳降糖治疗方案时提供了进一步的支持。

     除CAROLINA研究外，已公布结果的CARMELINA研究提供了迄今DPP-4抑制剂中最完善的长期安全性证据。CARMELINA研究从27个国家的600多个中心纳入6979例2型糖尿病患者，中位随访2.2年。研究也达到了主要终点，证实在常规治疗基础上，加用利格列汀或安慰剂的心血管安全性特征相似。关键的次要终点分析同样证实，利格列汀与安慰剂的肾脏安全性也相似。CARMELINA研究的总体安全性数据与既往一致，且未发现新的安全性问题。该研究还显示，利格列汀与安慰剂的心衰住院率相似。

     CAROLINA研究和CARMELINA研究扩展了利格列汀的证据和经验，为医疗工作者增加了在广泛的2型糖尿病患者人群中长期安全治疗的信心。

     专访

    

     加拿大多伦多大学Bernard Zinman教授：

     CAROLINA研究与CARMELINA研究都是事件驱动的利格列汀终点研究，夯实了DPP-4抑制剂的安全性和临床应用价值。二者区别在于：①CARMELINA研究为安慰剂对照，CAROLINA研究为活性药对照；②CARMELINA研究随访2.2年，CAROLINA研究随访时间长达6年多；③CAROLINA研究纳入的患者是2型糖尿病早期患者，而CARMELINA研究纳入较晚期的高危患者。这两项研究明确证实了从疾病早期到晚期，利格列汀在广泛的糖尿病患者人群中应用是安全的，并有相似的安全性数据。CAROLINA研究也为磺脲类药物格列美脲在早期糖尿病患者中的心血管安全性提供了重要证据。

     在CAROLINA研究中，格列美脲组的HbA1c降低非常迅速，但随着时间推移，降糖作用逐渐减弱。格列美脲组的低血糖是个大问题，与利格列汀组有显著差异。无论轻度、中/重度还是因低血糖住院，利格列汀组都较格列美脲组显著降低。与格列美脲相比，在6年间利格列汀每治疗3例患者就能预防一例低血糖，每治疗4例就预防一例严重低血糖。

    

     德国亚琛大学医院Nikolaus Marx教授：

     CARMELINA研究已证实，利格列汀相对安慰剂是安全的，不增加心血管事件，也不增加心衰住院风险。该研究最新亚组分析再次证实，利格列汀在老年、肾功能不全人群中都是安全的。CAROLINA研究进一步证实，利格列汀与格列美脲的心血管安全性相似，这意味着，使用这两种药物都不用担心心血管事件的增加。但CAROLINA研究也表明，格列美脲显著增加低血糖，中度增加体重，这将对患者的生活质量、治疗依从性等产生影响。

     一般认为，低血糖与心血管风险相关。这一关系有两种可能的解释，一是低血糖引发心血管风险；另一种说法是低血糖是患者虚弱的标志，这样的患者容易发生各种事件。CAROLINA研究纳入的患者都是非常早期的糖尿病患者，心血管风险的增加可能尚未转变为心血管事件的增加，但对于更晚期的患者，低血糖与心血管事件是相关的。在临床实践中，更安全、低血糖发生率低是影响决策的因素之一。

     CAROLINA研究和CARMELINA研究清楚地证实利格列汀未增加心衰住院风险，因此使用利格列汀的患者不用担心心衰住院问题，这非常重要，证实对心衰住院的作用不是DPP-4抑制剂的类效应。

    

     BI心血管代谢高级全球医学总监、利格列汀全球医学事务主管Douglas Clark博士：

     利格列汀是一种具有独特代谢特点的DPP-4抑制剂，与DPP-4高亲和力紧密结合，药物吸收不受进食影响，降糖效力高，游离药物浓度低，可每日一次服用，在慢性肾脏疾病(CKD)患者中不需调整剂量。老年患者中CKD发病率很高，CARMELINA研究为利格列汀在包括老年、CKD、心血管疾病等广泛的患者人群中提供了很好的疗效和安全性证据，与CAROLINA研究共同证实了利格列汀的长期心血管安全性和肾脏安全性。基于CAROLINA研究和CARMELINA研究的有力的证据，医生在选择DPP-4时增添了信心。

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