来自真实世界的研究结果: 双支扩治疗减少急性加重风险
2019/6/21 17:01:49孙永昌 中国医学论坛报

    

     孙永昌教授

     北京大学第三医院

     呼吸与危重症医学科

     慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是全球主要是致死致残性疾病之一，并且随年龄增长发病率升高。GOLD指南推荐三联方案用于长效β2受体激动剂(LABA)/长效抗胆碱能药(LAMA)治疗后仍发生急性加重的患者，但三联方案中的吸入糖皮质激素(ICS)与增加肺炎、分支杆菌感染、新发糖尿病/糖尿病进展以及骨折等不良事件发生风险相关。因此，在稳定期慢阻肺管理中，双支气管扩张剂(LABA+LAMA)和三联疗法在减少急性加重方面的优劣，是备受关注的话题。

     几项干预性随机对照临床试验对此进行过评估，TRIBUTE研究^【1】、IMPACT研究^【2】等表明三联治疗在慢阻肺管理中有潜在获益。然而WISDOM研究^【3】和SUNSET研究^【4】则证实撤除ICS转为双支气管扩张剂并不增加急性加重风险，反而避免了长期暴露于ICS及其相关不良反应。

     随机对照临床试验都有严格的纳入和排除标准，都针对的是小范围、高选择性的人群。有研究者分析了在真实世界进行的DACCORD研究与随机对照研究受试者的人群差异，发现DACCORD研究的真实世界人群中仅1.8%、5.4%和24%符合TRIBUTE、IMPACT和KRONOS研究纳入标准^【5】。因此，纳入/排除标准很少或没有的非干预性、观察性研究能够提供更为完整的参考信息。2018年，《慢阻肺国际杂志》^【6】发表了DACCORD研究的一项分析结果，为双支气管扩张剂和三联治疗的疗效对比提供了真实世界证据。

     研究目的真实世界中对比双支扩与三联方案的临床疗效

     DACCORD研究是一项在德国500个初级和二级医疗机构开展的为期4年的非干预性、观察性临床研究，试验过程中并不对治疗进行任何干预。研究的主要纳入标准是符合德国慢阻肺疾病管理项目标准的慢阻肺诊断、年龄40岁以上、起始或更换慢阻肺维持治疗方案。起始或转换治疗方案的决策是由患者的医生在进入DACCORD研究之前决定。

     该研究共纳入12382例患者，8201例完成了1年随访。本次发表的分析针对该研究入组时及随访1年间接受LABA+LAMA或LABA+LAMA+ICS治疗的2000余例患者，比较了使用这两种治疗方案患者的治疗效果情况。鉴于在非干预性、观察性研究中，受试者的多样性会影响疗效比较结果。因此，本次分析采用了配对方法，通过匹配人口统计学和疾病特征，从两治疗方案组中选择配对患者(各1046例)进行分析(图1)。

    

     图1 患者分组情况

     研究结果双支扩组患者急性加重风险获益更多

     分析结果表明，随访1年，LABA+LAMA治疗组相较于三联治疗组：患者发生至少一次急性加重的比例更少(15.5%对26.6%，P<0.001)；急性加重发生率也更低(0.184对0.364，P<0.001)(图2)；慢阻肺评估测试(CAT)总分在第12个月较基线的改善也更多(-2.9±5.8对-1.4±5.5，P<0.001)；还有更大比例的患者具有临床意义的改善(61.8%对47.2%，P<0.001)。

     为了更好地解释上述LABA+LAMA治疗组和三联治疗组的差异，研究者比较了两组既往的治疗情况，表明两组既往应用的慢阻肺稳定期治疗方案不同。因而，研究者将患者进行了如下分组：①既往单支气管扩张剂转为LABA+LAMA治疗；②既往LABA+LAMA继续LABA+LAMA治疗(其中至少更换了一种同类药物)；③既往接受LABA+ICS或LAMA+ICS转为三联治疗；④既往三联继续三联治疗(其中至少更换了一种药物)。

    

     图2 各组患者疾病急性加重发生率

     亚组分析表明，治疗1年后CAT总分有最大获益的亚组是从单药转为LABA+LAMA治疗的患者，该组CAT总平均分及近2/3的患者具有临床意义改善；继续LABA+LAMA治疗的患者约1/2具有临床意义的改善，但该组CAT总分较基线的平均改善未达到临床意义；加用一种支气管扩张剂进行三联治疗的患者的临床症状恶化比例低于1/5；继续三联治疗组近1/3的患者临床症状进一步恶化，该组患者CAT总分的平均改善未达临床意义 。(注：临床意义改善定义为CAT评分较基线减少至少2分，临床症状恶化定义为CAT较基线增加至少2分)。

     讨论

     这是第一项比较LABA+LAMA与三联治疗在真实世界疗效的研究，结果发现，LABA+LAMA治疗在疾病急性加重和健康状况(CAT总分)方面均优于三联治疗 。

     对既往治疗的分析显示，随访1年期间有最大治疗获益的亚组是既往接受LABA或LAMA单药治疗而后加用第二种支气管扩张剂的患者。而继续三联治疗组的急性加重发生率最高、出现至少一次急性加重的患者比例最高、临床症状恶化比例最高。这提示，患者在慢阻肺维持治疗中接受越多种类的治疗，加药后的获益越少，即改善的空间越小。本次分析明确了既往治疗对后续结果的影响，这是随机临床试验很少能考虑到的，随机临床试验的设计通常设置导入期将患者进行同质化，可能会影响其结果在真实世界的普适性和可行性。

     尽管GOLD指南建议有加急性重史的患者可以进行三联治疗，但真实世界临床实践中的患者并不都有必要接受三联治疗。事实上，大量数据分析表明，很多接受三联治疗的患者并没有急性加重病史。此外，很多研究证实，在一些合适的患者(特别是对于没有频繁急性加重的患者)中，ICS可以在不引起后续症状恶化的情况下撤除^【3,7】。

     目前有越来越多的证据表明，除了嗜酸性粒细胞水平高的患者，很多慢阻肺患者并不能从ICS中获益^{【1,4,8,9】}。这可能有助于解释DACCORD研究中两个三联治疗亚组患者均获得相对较差的结果。这些患者中有相当一部分在入组DACCORD前6个月内没有急性加重史，应被划分为GOLD A或B组，不应推荐含ICS的治疗。需要强调的是，除三联治疗外，GOLD策略也建议持续加重的患者撤除ICS治疗，有研究显示部分患者对ICS无应答因而缺乏疗效并增加不良反应风险，并且有证据显示撤除ICS没有显著增加急性加重率^【3,4,10】。

     在入组时，市场上仅有的LABA/LAMA FDC是茚达特罗/格隆溴铵，本研究LABA+LAMA组结果可能不能外推至所有其他类似的组合。事实上，近期一项Cochrane综述比较了LABA+LAMA组合与LABA+ICS，尽管大多数LABA+LAMA组合对健康状况有相似的影响，但只有茚达特罗/格隆溴铵减少了慢阻肺急性加重率。

     小结

     在真实世界慢阻肺患者队列中，对于入组前6个月没有急性加重的大多数患者，与LABA+LAMA治疗相比，三联治疗似乎并未改善急性加重或健康状况方面的获益，而且在4个亚组中，始终维持三联治疗组具有最高的急性加重风险。本次分析也明确证实，既往治疗对研究结果有潜在影响，即使是对照临床试验，在解释研究结果时也应考虑既往治疗的因素。另外值得提出的是，始终维持三联治疗组具有最高的急性加重风险，并非说明三联治疗的疗效更差。在临床实践中，三联治疗常用于病情重、急性加重频繁的患者，真实世界的研究并不能排除病情本身对研究结果的影响。

     参考文献：

     1.Lancet. 2018;391(10125):1076–1084.

     2.N Engl J Med. 2018;378(18):1671–1680.

     3.N Engl J Med. 2014;371(14):1285–1294.

     4.Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(3):329-339.

     5.ATS 2019壁报206.

     6.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:2557-2568.

     7.Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(4):523–525.

     8.Thorax. 2016;71(2):118–125.

     9.Eur Respir J. 2006;27(5):964–971.

     10.Mayo Clin Proc. 2018;93(10):1488-1502.

    

     MCC批号：OTH19061243，有效期：2020-06-19，过期资料，视同作废

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