基于血糖变异性及血糖达标时间（TIR）：德谷胰岛素助力临床多维度血糖管理
2019/7/16 17:04:00 中国医学论坛报
作者：上海长征医院 石勇铨
石勇铨教授
糖尿病治疗的终极目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的，而通过有效的监控指标，能更好地评估患者的代谢控制情况，从而精准预测患者预后，有利于指导临床进行更为优化的血糖管理。糖化血红蛋白(HbA1c)作为评估血糖控制的“金标准”被广泛应用，但其仍存在不能反映血糖动态变化等局限性。动态血糖监测(CGM)技术的发展为全面评估患者血糖控制带来新的契机，血糖变异性被大量研究证实与糖尿病患者的临床预后显著相关，而TIR作为CGM报告中评估短期血糖变异性的关键指标之一，在近年来也逐渐引起临床重视。综合多维度的血糖管理成为糖尿病患者更为优化的治疗模式。
纳入更多指标，以更加全面地评估血糖状态
自上世纪末，DCCT及UKPDS研究证实HbA1c水平与糖尿病微血管和大血管并发症间的相关性，这一指标就被临床作为衡量糖尿病患者血糖控制状态的首要指标。然而DCCT研究也发现，HbA1c仅可解释11%的视网膜病变风险，而仍有89%的风险独立于这一经典指标之外[Diabetes 2008,57(4):995]。
其实仅以HbA1c来评估血糖控制状态的局限性不难理解，这一指标可反映既往2~3个月的平均血糖水平，无法提供每日低血糖或高血糖、短期血糖波动等相关信息。同时，因其水平受血红蛋白量的影响，当遇到患者合并贫血、肾衰、妊娠等特殊情况时，HbA1c就无法准确反映血糖的控制情况。
因此，临床中需要与HbA1c互为补充的血糖控制指标，全面显示患者的血糖信息，即兼顾多个维度，对糖尿病患者的血糖控制情况进行综合衡量。
血糖变异性显著影响患者预后，TIR成为新晋的血糖评估指标
正所谓技术推动发展，在糖尿病领域，CGM技术不断发展，其可提供连续、全面的全天血糖变化信息，为血糖控制综合评估方面的深入研究提供了支持。系列研究提示，血糖变异性是影响糖尿病血糖控制状态的重要指标，对血糖管理存在重要影响。
血糖变异性是指血糖水平在其波动的高值和低值间变化动荡的非稳定状态，跨越日内和日间，持续存在。血糖变异性增加可导致氧化应激、内皮功能紊乱、凝血系统和炎性反应激活等多种不良代谢过程，参与糖尿病并发症的发生及进展。
DEVOTE 2研究显示，当日间空腹血糖变异性加倍时，T2DM患者的严重低血糖、主要心血管不良事件(MACE)和全因死亡风险分别增加至2.7倍、1.2倍和1.4倍[Diabetologia 2018,61(1):48]。即使是HbA1c控制良好的T2DM患者，日内血糖变异性增加同样显著增加心血管风险。我国一项观察性研究表明，对于HbA1c≤7.0%的T2DM患者[无心血管疾病(CVD)]，10年CVD风险随着血糖变异性指标如血糖水平标准差(SDBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)的增加而升高[Clin Chim Acta 2016 ,461:146]。此外，还有研究提示，血糖变异性与糖尿病患者视网膜病变的发生发展[中国老年学杂志2014,34(14): 3824]、尿蛋白的发生风险[中华医学杂志2008,11;88(42):2977]等相关，血糖波动是心血管事件的独立危险因素[ Diabetes Care 2015,38(8):1610]。
无疑，血糖变异性是评估血糖控制的重要参考，而其中，TIR即24小时内，患者血糖在目标范围(3.9~10 mmol/L或3.9~7.8 mmol/L)内的时间或其所占百分比，被认为是CGM报告中评估短期血糖变异性的关键指标之一[中华糖尿病杂志2019;11(2):139]。目前已有研究证实了TIR与糖尿病微血管并发症显著相关。DCCT研究的一项事后分析显示，TIR每降低10%，糖尿病视网膜病变进展风险即增加64%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%[Diabetes Care 2019,42:400]。目前，TIR作为2017年《CGM临床应用国际专家共识》中推荐的CGM标准报告中14个关键指标之一，其重要性已逐渐受到认可，在2019年国际糖尿病先进技术与治疗大会(ATTD)上还发布了TIR国际专家共识，对不同类型糖尿病人群的TIR控制目标进行了推荐。
研究的深入开展也推动了临床治疗理念的更新，目前认为，在糖尿病患者的血糖管理中，应综合考量HbA1c、血糖变异性，同时减少或不增加低血糖，真正以患者为中心，制定更优化的血糖管理方案。
德谷胰岛素多维度优化糖尿病管理
在疾病治疗领域中，创新总是能给临床带来更多更新、更优化的治疗选择，使得患者的预后不断改善。基础胰岛素领域的持续创新即很好地体现了这一点。目前，新上市的基础胰岛素类似物——德谷胰岛素具有独特的作用机制，可24小时平稳控糖、血糖变异性更低、低血糖风险更小，实现了临床多维度优化的血糖管理。
德谷胰岛素在分子设计上，去掉人胰岛素分子B 链第30 位苏氨酸，通过谷氨酸连接子将一个16碳脂肪二酸侧链连接在B29位赖氨酸上。此外，德谷胰岛素还具有独特的作用机制，注射后其可在皮下形成多六聚体长链，发挥胰岛素皮下储存库作用，大大延长了作用时间。基于上述机制，德谷胰岛素的半衰期长达25小时，作用时间超过42小时，一天一次注射，2~3天即可达稳态。达到稳态时，血清药物浓度的波峰/波谷波动小，这使得德谷胰岛素作用更为平稳。
EU-TREAT研究纳入2550例糖尿病患者，结果显示，从既往的基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗12个月，可使T2DM患者的HbA1c和空腹血糖(FPG)分别下降0.5%和1.5 mmol/L[Diabetes Obes Metab 2018,20:689]。
而在减少血糖变异性方面，德谷胰岛素同样表现优异。一项汇总分析[ J Diabetes Sci Technol 2018,12(2):356]显示，与甘精胰岛素U100和U300相比，德谷胰岛素治疗组日内变异性分别降低39%(图1)和37%；德谷胰岛素治疗的日间变异性同样显著降低，仅为甘精胰岛素U100的1/4(AUCGIR,0-24h,SS的变异系数分别为20% 和82%，P<0.0001)，且这种低变异性在全天各时间段保持一致。
图1 德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性较甘精胰岛素U100更低
来自临床的一项研究[J Clin Transl Endocrinol 2018 ,12:8]纳入60例经基础胰岛素治疗，血糖控制不佳或者反复发作非严重症状性低血糖的糖尿病患者，使用CGM来评估转为德谷胰岛素治疗的血糖变异性，结果显示，对于血糖变异性高的患者从甘精胰岛素或地特胰岛素转为德谷胰岛素治疗12周，可使血糖变异性显著降低24%(P<0.001)。
德谷胰岛素在低血糖方面的优势已得到了临床随机对照研究和真实世界研究的证实。在低血糖事件中，严重低血糖更易在夜间睡眠时发生，不易察觉，严重影响患者预后，DEVOTE研究纳入7637例高心血管风险的2型糖尿病患者显示，德谷胰岛素相较甘精胰岛素，夜间严重低血糖发生率显著降低53%(RR=0.47，P<0.001)、严重低血糖发生率显著降低40%[率比(RR)=0.60，P<0.001] [N Engl J Med 2017,377(8):723]；而真实世界研究EU-TREAT研究也显示，与既往基础胰岛素相比，德谷胰岛素显著减少总体低血糖、非严重夜间低血糖及严重低血糖(图2)。
图2 RCT到真实世界研究验证德谷胰岛素低血糖风险降低
小结
综上所述，对于临床糖尿病管理，不仅仅是要降糖，更要高质量地降糖，血糖变异性要小，低血糖风险要低，简而言之——有效平稳控糖。新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素通过合理的分子设计和独特作用机制，可长效、平稳、安全降糖，为患者带来了多维度的优化血糖管理。
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