勿让“巨魔”扼住移植儿童的咽喉 ——儿童实体器官移植受者的CMV感染
2019/9/4 17:01:52王长希 中国医学论坛报

     作者简介

    

     王长希 教授

     ?中山大学附属第一医院器官移植科主任，教授，博士生导师

     中国医师协会器官移植医师分会肾移植专业委员会副主任委员

     中华医学会器官移植学分会肾移植学组副组长

     中国研究型医院学会器官移植学专业委员会常委

     中国医促会肾移植专业委员会常委

     广东省器官捐献与移植质量控制中心副主任兼移植肾组长

     广东省器官移植医师分会副主任委员

     儿童移植是临床移植的重要组成部分。经过半个世纪的发展，儿童实体器官移植(SOT)受者的术后生存率已得到极大提高。与美国每年约2000例儿童移植数量相比，我国儿童移植起步较晚，SOT数量远低于美国^[1-2]。然而，我国等待移植的儿童数量巨大，儿童SOT已逐渐在全国范围内广泛实施。因此，关注和发展儿童SOT，将改善终末期儿童患者的预后。

     另一方面，器官移植受者发生的病毒、细菌或真菌等各种病原感染，常常直接影响近期和远期存活率，对移植结局影响深远。因此，近年来器官移植感染一直是国内外移植界关注的重点和难点。

     儿童SOT受者发生巨细胞病毒(CMV)感染的危害

     1CMV感染是移植后最常见的病毒感染

     2019年，美国器官分配联合网络(UNOS)数据中儿童肝移植受者20年患者和移植物存活率的分析报告显示，感染是导致患者死亡的主要原因，约占20%^[3]。2014年，日本儿童肾脏移植长期预后数据显示，移植后最常见的并发症为感染，52.8%(55例)的患者会发生病毒感染，其中CMV为最常见的病毒感染，占到36%(55例病毒感染中有20例发生CMV感染)^[4]。

     2为什么儿童SOT受者更容易发生CMV病？

     2018年，《实体器官移植巨细胞病毒管理共识指南(第三版)》(2018 TTS-CMV指南)提出，儿童SOT受者更容易发生CMV病。在SOT术后，成人和儿童SOT受者具有相似的CMV病危险因素，但有许多因素会特别影响儿童对CMV的暴露及感染的风险^[5]。

     2017年，美国国家器官获取和移植网络/移植受者科学登记处(OPTN/SRTR)发表的肾移植年度报告显示^[6]，与成人相比，儿童供者阳性/受者阴性(D+/R-)的患者比例更高；2018 TTS-CMV指南指出：即使是供者阴性/受者阴性(D-/R-)的患者，也可能因为日托等社区暴露而发生原发性CMV感染；2014年，NEJM发表了一篇综述^[7]，指出儿童时期T细胞上的CD40L表达下降，导致相关细胞因子，例如白细胞介素-2(IL-2)、6、12以及干扰素-γ(IFN-γ)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)等下调，引起T细胞功能减弱。2018年，Transplantaion上发表的儿童心脏移植的研究发现，术后前8周，患儿的CMV特异性T细胞功能损害明显，这一阶段，25%的患者会发生CMV DNA血症^[8]。

     3CMV感染对儿童SOT受者的直接危害更加严重

     CMV对儿童SOT受者引起的直接危害主要是CMV病引起的损伤，CMV病包括CMV综合症(发热等病毒感染引起的综合症状)和CMV组织侵袭性疾病(CMV感染引起相应靶器官的损伤)。CMV组织侵袭性疾病例如：CMV肺炎、CMV胃肠道疾病、CMV肾炎、CMV 肝炎、CMV视网膜炎、CMV中枢神经系统损伤等。2018 TTS-CMV指南指出，在采用抗CMV预防方案之前，儿童肝移植受者CMV病发生率高达40%，小肠移植为24%，肾移植为15%。

     2019年Ne?phrologie & the?rapeutique发表了来自法国的研究显示，儿童肾移植术后 1年以内发生CMV病的患儿中，有50%的患儿发生了发热，50%的患儿一般情况受损，40%的患儿出现消化道症状，40%的患儿出现肝细胞溶解，40%的患儿出现中性粒细胞减少，20%的患儿出现呼吸道症状，20%的患儿出现肾病症状^[9]。

     CMV感染引起儿童活体肝移植受者胃肠道出血坏死2017年Pediatr Transplant报道了一例11岁CMV IgG+的活体肝移植受者的病理报告，该患儿因严重的肝肺综合征和胆汁性肝硬化接受了活体肝移植，术后4周，患儿出现持续的胃肠道出血，进行多次内镜治疗和放射性动脉栓塞治疗，内镜活检CMV阴性。患者持续性出血，进行了胰腺保留的十二指肠切除术。手术标本免疫组化显示CMV弥漫性内皮细胞浸润。采用抗CMV治疗后，患者临床症状好转，出血停止。提示CMV胃肠道疾病诊断困难，延误诊断后会增加治疗难度^[10]。

    

     图1 手术切除组织：CMV感染引起的十二指肠充血，多发CMV溃疡

     CMV感染引起儿童肾移植受者新发局灶节段性肾小球硬化(FSGS)2019年，Pediatric transplant杂志发表了一项来自澳大利亚的病例报告。患者为16岁男性肾移植受者，术后3个月发生急性肝功能损伤，白细胞减少，初测CMV-DNA阳性，此时患者血清肌酐和白蛋白正常，2周后，患者出现肾功能损伤、血尿，病理检查显示早期局灶性硬化。使用静脉注射更昔洛韦(GCV)，后续口服缬更昔洛韦(VGCV)后，CMV感染得到控制，但是肾功能未能恢复，仍存在大量蛋白尿。两次活检均证实发生FSGS。血浆置换和环磷酰胺对该病例无明显治疗效果^[11]。

    

     图2 肾活检：CMV感染引起儿童肾移植受者新发FSGS

     4CMV感染对儿童SOT受者的间接危害更加不容小觑

     CMV感染增加术后1年急性排斥反应发生率2008年，Pediatric transplant发表的一项德国研究，共纳入103例儿童肾移植受者，(未采用普遍预防方案)术后1年，CMV感染发生率为21.1%，CMV病发生率为9.7%。术后1年，CMV感染患者的急性排斥反应发生率显著升高(P=0.003)^[12]。

     亚临床CMV感染增加儿童肾移植术后2年慢性移植物损伤的风险2010年，一项发表于JASN的前瞻性研究，共纳入55例儿童肾移植受者，随访2年。结果显示，亚临床CMV感染(无症状的CMV DNA血症)会增加约6倍的移植肾间质纤维化/肾小管萎缩(IF/TA)的风险^[13]。

     CMV感染是患者肾小球滤过率(eGFR)受损的独立危险因素2016年，Transplantation上一项德国、意大利、等多个国家的队列研究^[14]，共纳入242例肾移植受者。研究发现，CMV感染的患者肾功能下降更加明显，术后6～9个月的时候，差异开始显著，并且保持到术后3年时间，CMV感染患者eGFR要低9.6 ml/min/1.73 m²。

     CMV感染是儿童SOT受者新发糖尿病(NODAT)的危险因素2004年，Diabetologia发表的研究报告结果表明，无症状CMV感染组中NODAT发生率为26%，无CMV感染组NODAT发生率仅6%。CMV感染增加了4倍的NODAT风险(调整后的优势比: 4.00; 95% CI: 1.19-13.43, p=0.025)^[15]。

     此外，2009年，一项纳入了2168例儿童肾移植受者的研究显示，CMV D+/R-是儿童肾移植术后NODAT的危险因素(aHR=1.60)^[16]。同年，另一项纳入1611例儿童肝移植受者的研究，同样显示，CMV血清学状态是NODAT的危险因素。CMV引起NODAT主要与其损伤胰岛功能，引起胰岛素抵抗相关^[17]。

     CMV感染是儿童SOT受者高血压的危险因素2007年，Pediatric transplant发表了一项来自来自美国的研究报告，该研究共纳入102例儿童肾移植受者，定期检测CMV和EBV病毒载量(0、3、6、12、24、36个月)。结果显示，亚临床病毒血症发生率为44%(CMV 12.7%，EBV 38.2%， CMV+EBV 6.9%)。非病毒感染患者的高血压风险只有病毒感染组患者的0.27倍^[18]。

     CMV感染是儿童肝移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)的危险因素2018年，Transpl Infect Dis上发表了来自新加坡的关于亚洲儿童肝移植人群PTLD发生危险因素的研究报告，110例儿童肝移植受者中，总PTLD发生率为16.4%。无论单因素分析还是多因素分析，CMV感染都是PTLD的危险因素^[19]。

     CMV感染增加真菌感染风险2018年，一项纳入了15项研究的Meta分析和系统综述发现，CMV感染和排斥反应会显著增加移植后的耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)风险^[20]。2018年，Transpl Infect Dis的一项纳入了超过3000例SOT受者的瑞士队列研究显示，CMV感染会增加3倍侵袭性真菌病(IFD)风险^[21]。2019年，美国移植学会(AST)PJP指南明确指出，CMV感染是PJP的危险因素^[22]。

     2008年，一项发表在J Heart Lung Transplant多中心，回顾性研究，纳入了北美以及欧洲12个移植中心，共58例术后1年发生肺部真菌感染(PFI)的儿童肺移植受者，结果发现，CMV血清学错配是PFI的独立危险因素，增加约2倍的风险(HR=2.0 95% CI 1.2-3.3，P=0.013)^[23]。

     CMV感染增加肝移植后胆管狭窄的风险2018年，来自意大利和丹麦的研究报告，共纳入51例儿童肝移植受者，中位随访时间53个月，结果显示，胆道并发症发生率为35%。单因素分析和多因素分析均显示，CMV感染(p=0.008)、肝动脉阻塞(p=0.03)以及移植物肝动脉异常(p=0.03)是胆管狭窄的独立危险因素^[24]。

    

    图3 CMV通过加剧炎症反应，引起靶器官损伤；通过下调免疫防御功能，增加机会性感染风险

     研究表明，一方面，CMV病毒可以通过上调局部炎症反应中的相关细胞因子(例如：TNF-α，IL-8等)增加炎症反应，从而导致局部靶器官的损伤，例如移植物损伤、胆管狭窄、高血压(血管内皮)、糖尿病等。另一方面，CMV病毒可以通过下调T细胞的抗原提呈功能，NK细胞的识别功能等，减弱患者对各种病原体的防御能力，从而引起各种机会性感染，例如真菌感染等^[25]。

     CMV的预防和管理

     2018 TTS CMV指南指出，移植后普遍预防较抢先治疗可有效预防CMV DNA血症/感染，降低CMV的间接影响。成人SOT受者CMV感染的普遍预防和抢先治疗原则亦适用于儿童受者，但不能照搬成人的用药方案。

     1普遍预防VS抢先治疗具有多种优势

     儿童SOT的药物依从性不佳2019年，Patient Prefer Adherence上发表了关于儿童SOT受者药物依从性的系统综述，该研究共纳入1999年至2016年间发表的英文文献，共34项研究，281份药物依从性报告。2/3(64%)的研究发现药物依从性低于80%，依从性从22%到97%不等^[26]。

     药物不依从显著降低移植物/受者存活率。2014年，J Adv Nurs发表研究，使用评分量表对患者的依从性进行评价，结果显示，“依从性差”会增加6.03倍的移植物丢失风险(HR=6.03, 95%CI 0.46-78.55)，以及3.07倍的死亡风险(HR=3.07, 95%CI 1.02-9.25)^[27]。

     缬更昔洛韦预防显著改善依从性2008年，53例接受心脏移植的患者，分别以缬更昔洛韦(VGCV)和更昔洛韦(GCV组：住院期间接受IV GCV 5 mg/kg，出院后口服GCV 1 g/8 h)为普遍预防方案，VGCV组的依从性显著高于GCV组^[28](图4)。

    

     图4 VGCV组的依从性显著高于GCV组

     儿童肾移植受者普遍预防组肾功能更优2016年，Transplantation发表了德国、意大利、等多个国家的队列研究^[29]，该研究共纳入129例儿童肾移植受者，82例接受普遍预防，47例接受抢先治疗。结果显示，术后3年，普遍预防组肾功能下降程度显著低于抢先治疗组，eGFR下降16.0 ± 3.4 vs. 30.1 ± 4.7 ml/min per 1.73 m²(图5)。

    

     图5 普遍预防较抢先治疗的肾功能更优

     24周VGCV普遍预防降低迟发性CMV病发生率2011年，Transplantation发表了来自美国的回顾性分析，该研究共纳入2004年至2008年间接受VGCV 24周普遍预防的111例儿童肾移植受者。随访2年后，研究显示，24周VGCV普遍预防后，儿童肾移植受者迟发性CMV病发生率只有4.5%，低于既往报道的18%^[30](图6)。

    

     图6 24周VGCV普遍预防降低迟发性CMV病发生率

     2对于CMV感染，仍未满足的临床需求

     目前，我国未上市VGCV的儿童剂型对于儿童尤其是年龄较小儿童，CMV感染防治的主要药物为静脉滴注GCV，病情稳定后改为口服VGCV。儿童VGCV的口服用量(mg)=7×体表面积×Ccr。因该药的儿童剂型尚未在我国上市，故对于体质量偏小的患儿，VGCV的准确剂量较为困难。期盼我国可以尽早上市VGCV儿童口服液剂型，改善我国儿童SOT受者的用药现状。

    

    结语

     虽然我国儿童SOT数量与发达国家之间仍存在差距，但是我国的儿童移植事业正在兴起，外科技术日趋成熟。CMV感染是儿童SOT术后最常见的感染类型之一，移植后预防性抗病毒治疗可显著减低 CMV 感染率。跟成人相比，儿童还有着漫长的人生，将来还有很长的人生道路要走。因此，我们不要让“移植的巨魔”扼住儿童移植受者的咽喉，积极预防和管理器官移植后CMV感染，将为这些孩子们的未来带来破晓曙光。

    

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