大师启示录（一） | 由中国发起的TAILOR研究夯实西妥昔单抗mCRC一线治疗地位
2019/9/19 19:11:14 中国医学论坛报
大师启示录
随着肠癌领域精准医疗的不断发展，影响转移性结直肠癌(mCRC)临床治疗决策的相关因素的逐步确定，使得mCRC临床治疗药物的布局也日渐清晰。RAS基因状态能够预测表皮生长因子受体(EGFR)单抗靶向药物的疗效，这一发现让mCRC靶向个体化治疗得以实现。目前，国内外指南均推荐抗EGFR单抗用于RAS基因野生型mCRC的一线治疗，以最大化此类型患者的生存获益。
2018年9月，美国癌症学会主办的CA学术期刊(A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS，IF=245)刊登了最新的全球癌症发病率及死亡率的统计结果，其中数据显示中国每年因结直肠癌(CRC)死亡的患者人数占全球的20%以上，改善CRC患者的生存迫在眉睫。
西妥昔单抗是肠癌靶向治疗的关键药物，自2003年全球上市以来的15年间，有超过90万肠癌患者因西妥昔单抗治疗获益，这一数字预计将在2019年实现百万级突破!为满足我国肠癌患者的治疗需求，2018年10月10日，中国国家医疗保障局发布最新公告，将默克公司生产的靶向药物西妥昔单抗注射液正式列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，用于RAS野生型mCRC患者的治疗。
2019年CSCO会议期间再传捷报，西妥昔单抗于9月18日获批mCRC一线适应症。
西妥昔单抗一线治疗地位在中国得以迅速推进的背后，由我国肠癌领域专家——中国人民解放军第八一医院的秦叔逵教授、上海东方医院的李进教授共同牵头开展的前瞻性、开放标签、随机对照的全国多中心Ⅲ期大型临床研究——TAILOR研究功不可没。
TAILOR研究：
夯实FOLFOX联合西妥昔单抗一线治疗RAS野生型mCRC地位
TAILOR研究在中国人群中证实了西妥昔单抗联合FOLFOX是RAS野生型mCRC患者标准的一线治疗方案。研究的主要终点观察的是与单纯采用FOLFOX 4方案化疗相比，西妥昔单抗联合FOLFOX 4的一线治疗是否能延长RAS野生型mCRC患者的PFS，次要终点包括OS、ORR和药物安全性等。
在第54届美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2018)上，TAILOR研究公布的结果显示，在FOLFOX 4基础上联用西妥昔单抗能够显著提高中国RAS野生型mCRC患者的PFS(9.2个月对7.4个月，P<0.001)和OS(20.8个月对16.5个月，P=0.015)。此外，FOLFOX 4联合西妥昔单抗可显著提高左半mCRC患者的OS(22.0个月对18.3个月，P=0.007)。研究最终证实FOLFOX联合西妥昔单抗方案能够给RAS野生型mCRC患者带来更为显著的生存获益，研究的主要、次要终点在统计学上都达到了显著性，从研究结果来看，实现了“大满贯”。
近日，TAILOR研究的主要研究者——秦叔逵教授和李进教授接受采访，为我们讲述了TAILOR研究背后的一些故事。
秦叔逵教授访谈视频
TAILOR研究开展始末
TAILOR研究由我和李进教授共同牵头开展。开展之前，以奥沙利铂为主的FOLFOX方案已成为mCRC的一线标准方案，但对该方案基础上联用西妥昔单抗是否可协同增效，一直存在争议，甚至有研究给出了否定的回答。然而，这一结果与真实临床观察相悖，鉴于此，我们设计并开展了TAILOR研究，以验证以奥沙利铂为主的FOLFOX方案基础上联用西妥昔单抗是否可以作为mCRC患者一线治疗方案。
全国26家肿瘤中心参加了TAILOR研究，因此TAILOR研究属于“集体智慧”。研究结果完全达到预设的主要终点和次要终点。同时也看到，奥沙利铂为主的FOLFOX方案基础上联用西妥昔单抗，在导致骨髓抑制、肝功损害等方面的安全性、耐受性与单用化疗或单用西妥昔单抗无显著差异。
TAILOR研究使FOLFOX方案联合西妥昔单抗是否协同增效这个话题“一锤定音”。2016年，TAILOR研究被世界胃肠肿瘤大会(ESMO)收入口头报告。后来又陆续在中国临床肿瘤学(CSCO)和美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上公布一系列亚组分析结果，受到国内外肿瘤学界的高度关注与认可。
2018年的9月10号，《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)在线发表了TAILOR研究的主论文，相关亚组分析结果也在陆续投稿与准备发表过程中。TAILOR研究使CSCO结直肠癌治疗指南将西妥昔单抗作为一线标准方案用于RAS野生型mCRC患者写入推荐，同时也被NCCN指南、ESMO指南等国际指南所引用和推荐。
政策支持下西妥昔单抗的应用趋势
我国医保政策的原则是低水平、广覆盖。随着我国经济实力的提高，特别是党中央国务院对肿瘤治疗的高度重视，国家医保对抗肿瘤药物开了很多“绿灯”。2018年，通过国家医保局支持，政府谈判，西妥昔单抗价格明显降低，成功纳入医保。此外，基于TAILOR研究，NMPA近日批准西妥昔单抗新增一线mCRC适应证。
这些改变不仅符合临床意愿，也极大地满足了临床需求。同时，真正体现了习近平主席提出的建设“健康中国”的战略部署。未来，西妥昔单抗将得到更为广泛的应用，随着更多使用经验的积累，还会有新的发现。
秦叔逵教授：
结缘已久，未完待续
秦叔逵教授表示，他与西妥昔单抗在1999年就开始“打交道”，彼时他正在美国以高级访问学者的身份进修，一边参加临床工作，一边开展临床研究。他分管的两个研究方向中，其中一个就是与西妥昔单抗相关。弹指一挥间，现在正好20年。
西妥昔单抗上市15年，中国上市12年，从其治疗中获益的国内外肿瘤患者众多。TAILOR研究使其一线治疗的临床地位进一步夯实。2018年西妥昔单抗进入医保，更多患者有条件使用该药，包括中小城市及基层医院的患者。
肿瘤治疗手段多种多样，在肿瘤患者的综合治疗中，西妥昔单抗将发挥更大价值。西妥昔单抗作为一种经典的抗EGFR治疗药物，在过去已充分证明其在mCRC、头颈部肿瘤等患者中的有效性和安全性，未来，它可能会有更广泛的用途，需要我们继续研究和探索。
李进教授访谈视频
TAILOR研究背后的故事
TAILOR研究开展之前，国际上两项大型临床研究提示含奥沙利铂的化疗方案(FOLFOX/XELOX)联合西妥昔单抗用于mCRC患者没有体现出疗效上的优势。这两个阴性结果让部分专家认为奥沙利铂与西妥昔单抗间可能存在拮抗作用，在临床上不应推荐二者联合的方案。但此后有研究进行了深入分析，结果发现，影响上述联合治疗方案疗效的症结可能在XELOX+西妥昔单抗方案治疗过程中，部分患者发生严重腹泻从而影响了卡培他滨的吸收。鉴于此，我们提出在中国人群中开展FOLFOX联合西妥昔单抗用于mCRC一线治疗的研究，试图再次验证西妥昔单抗与奥沙利铂联合的疗效和安全性。
TAILOR研究开展伊始就遭遇了不少挫折。首先，在争取德国默克公司给予研究支持的过程中，我们经历了反复、长期的沟通。其次，由于国际上已有两个大型临床研究结果显示FOLFOX/XELOX联合西妥昔单抗用于mCRC治疗疗效并不乐观，所以患者入组非常困难。再次，当时基因检测的开展并未普及，检测标本收集较难。与此同时，为了得到更为客观的研究结果，我们在临床试验完成大半时将目标人群扩充到全RAS野生型患者。克服重重困难之后，TAILOR研究最终取得了令人欣喜的结果。
TAILOR研究的未来
TAILOR研究纳入的研究对象中，RAS 野生型且肿瘤原发位置在“左半”的mCRC患者占大多数，RAS 野生型“右半”mCRC患者数量较少，FOLFOX联合西妥昔单抗用于“右半”mCRC治疗患者有获益趋势，但无统计学差异。如果进一步增加“右半”患者样本量，同时增加错配修复基因等检测指标，其结果同样可能通过统计学检验的假设。因此，TAILOR研究的后续延展性研究可能针对FOLFOX联合西妥昔单抗用于RAS野生型“右半”mCRC患者的治疗获益展开。在即将召开的2019年ESMO大会上，TAILOR 研究基于肿瘤部位的3年OS结果将发布，敬请期待。
李进教授：
满足新药创制需求从未止步
覆盖了全国二十多家中心的TAILOR研究在国际上发出了来自中国的声音，也极大提高了中国肿瘤内科医生临床研究能力，中国专家的进取也不会止步。目前，李进教授的工作重心在上海东方医院的始达-东方新药Ⅰ期临床试验中心，以此支持浦东新区政府、推动张江地区的新药创制。中心成立于2017年3月，在2018年就上交了一份满意答卷——共启动18项Ⅰ期临床试验，2019年预计试验数量可能会达到30项。
李进教授表示：希望未来能够有更多的中国民族制药企业参与到药物创新研发队伍中，在更好地服务于中国患者的同时，为世界的抗肿瘤事业做出中国贡献。他非常乐意在其中贡献自己的力量，让中国的生物制药真正屹立于世界之林。
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