2019CSCO丨“不一样”的PD-1单抗：替雷利珠单抗独特的结合表位和结合动力学
2019/9/21 17:04:11范云 中国医学论坛报

     浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科 范云

    

    范云教授

     浙江省肿瘤医院

     胸部肿瘤内科主任

     主任医师

     ● 中国临床肿瘤学会理事

     ● 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

     ● 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员

     ● 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

     ● 浙江省医学会肿瘤学分会常委

     写在前面

     第22届全国临床肿瘤大会暨2019年CSCO学术年会正在厦门如火如荼的进行，本届会议的主题为“创新精准研究 探索智慧医疗”，百济神州自主研发的创新PD-1抗体—替雷利珠单抗(Tislelizumab，BGB-A317)公布了其独特的分子结合机制和更优的结合动力学属性，区别于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。研究主要内容整理如下。

     背景

     替雷利珠单抗是一种创新型PD-1抗体，在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)治疗中显示卓越临床疗效[客观缓解率(ORR)为85.7%，其中完全缓解率(CR)为61.4%2。目前，替雷利珠单抗正在全球开展针对多个瘤肿的关键临床试验，包括非小细胞肺癌、肝细胞癌和食管鳞癌3。

     本研究通过替雷利珠单抗Fab段与PD-1胞外结构域形成的复合物晶体结构解析其作用机制；通过PD-1诱导的结构突变及表面等离子共振研究展示了替雷利珠单抗与帕博利珠单抗、纳武利尤单抗不同的结合表位和更优的结合动力学。

     研究方法

     1、通过X射线共晶结构解析替雷利珠单抗的Fab段，从而研究与PD-1蛋白的分子结合机制。

     2、采用结构导向的PD-1和表面等离子体共振(SPR)技术，比较三种抗PD-1抗体与突变型和野生型PD-1蛋白的结合情况。

     3、用细胞P3Z法测定PD-1抗体与PD-L1的阻断活性。

     研究结果

     1、替雷利珠单抗利用VL的所有三个CDR和VH的CDR2、 CDR3与PD-1形成广泛的相互作用。

    

     图 1：PD-1与替雷利珠单抗Fab段在2.9?分辨率下的共晶结构

     替雷利珠单抗的Fab段为带状结构(VH，绿色；VL，青色)，PD-1以曲面表示(灰色)。HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3分别为红、黄、蓝、粉、橙、品红色。(缩写：VH和VL，重链和轻链的可变域；CDR，互补决定区域)

     2、替雷利珠单抗对比帕博利珠单抗、纳武利尤单抗显示不同的PD-1结合方位，替雷利珠单抗结合表面与帕博利珠单抗表面有部分重叠，与纳武利尤单抗截然不同。

    

     图 2：PD-1/替雷利珠单抗 Fab复合物与帕博利珠单抗(A，PDB:5GGS)和纳武利尤单抗(B，PDB:5WT9)的叠加3,4

     PD-1、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗分别为灰色、绿色、青色和品红。PD-1的BC、CC’、C’D和FG环分别用蓝色、粉色、黄色和橙色表示。

     3、替雷利珠单抗/PD-L1结合面与天然PD-1/PD-L1结合面大部分重叠，导致PD-L1结合完全阻断。

    

     图 3：PD-L1与抗PD-1抗体的结合面比较3-5

     橙色、绿色、品红、青色分别对应是PD-L1、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗的结合表面。黄色代表与PD-L1结合的重叠面。

     4、替雷利珠单抗与PD-1的解离速率远远慢于帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，替雷利珠单抗对比Pembro和nivo解离速率分别放缓约100倍和50倍。

    

     图 4：替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗的结合动力学比较

     5、 结构指导突变研究和SPR鉴定出替雷利珠单抗与 PD-1的独特结合表位：Gln75、Thr76、Asp77和Arg86。

    

     图 5：SPR表位标测结果

    

     图 6：替雷利珠单抗与其独特表位之间的详细相互作用

     替雷利珠单抗的PD-1、VL和VH分别用灰色、青色和绿色表示。氢键和盐桥用黑色虚线表示。

     研究结论

     共晶结构解析和PD-1诱导的结构突变研究证实了替雷利珠单抗独特的结构表位以及更优的结合动力学属性。

     寄语

     医疗突飞猛进的时代，免疫治疗正在改变肺癌的治疗格局。百济神州作为本土创新生物药药企的典范，致力于成为“Best-in-Class”免疫肿瘤药物全球研发的领导者。

     百济神州的替雷利珠单抗是创新型PD-1单抗，该研究证实了替雷利珠单抗Fab段独特的分子结合机制和更优的结合动力学属性，显示出对于PD-1/PD-L1通路更全面的阻断活性，替雷利珠单抗对比帕博利珠单抗和纳武利尤单抗解离速率分别放缓约100倍和50倍；另外，抗体的Fc段也进行基因工程改造，消除抗体依赖的细胞吞噬作用，从而避免这种作用引起的T细胞消耗以及PD-1抗体疗效的削弱；期待即将上市的替雷利珠单抗能给临床医生带来了更多的临床决策参考。

     参考文献：

     1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264.

     2. Yuqin S., Quanli G., Huilai Z., et al. Blood 2018; 132: 682.

     3. Lee JY., Lee HT., Shin W., et al. Nat Commun. 2016; 7: 13354-13354.

     4. Tan S., Zhang H., Chai Y., et al. Nat Commun. 2017; 8: 14369-14369.

     5. K.M. Zak, R. Kitel, S. Przetocka, et al. Structure. 2015; 23: 2341-2348.

    http://weixin.100md.com
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