CSCO肺愈新生 | EGFR-TKI“三代同堂”：一线“战场”实力PK谁能傲视群雄？
2019/9/22 17:22:42小卡 中国医学论坛报
IPASS研究的开展，使肺癌的治疗成功进入靶向治疗的时代。表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用和发展，则使肺癌患者的生存期得到显著延长。随着近日第三代EGFR-TKI奥希替尼被成功获批一线适应症，EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者迎来新的一线治疗选择。近日，本报有幸采访了山东省肿瘤医院王哲海教授，请他结合目前靶向药物的应用现状，介绍了TKI对肺癌患者的临床意义，尤其是奥希替尼一线获批对于临床实践的影响。
王哲海教授，山东省肿瘤医院副院长、主任医师、硕士研究生导师；中国医师协会肿瘤医师分会常务委员，中国抗癌协会化疗分会委员；中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)执行委员会委员；中国抗癌协会CGOG专家委员；中国老年学学会肿瘤专业委员会委员；山东抗癌协会常务理事；山东抗癌协会化疗专业分会主任委员；山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会副主任委员；山东省医师协会肿瘤科医师分会常务委员；《国际肿瘤学杂志》、《中华肿瘤防治杂志》、《临床肿瘤学杂志》编委等。
采访视频
NSCLC靶向治疗经历了三大发展阶段
王哲海教授在采访中指出，EGFR突变是人类发现的第一个NSCLC突变基因，其相应靶向治疗药物的问世，开辟了NSCLC靶向治疗的新时代。
从2005年吉非替尼上市到现在，EGFR-TKI经历了十余年的发展历程，总体过程可分为三个阶段。第一阶段是第一代TKI吉非替尼的诞生。吉非替尼以EGFR突变为靶点，开启了分子靶向治疗时代，具有划时代的意义，为NSCLC的治疗带来新的希望和曙光。之后，人们在这一领域又取得了一系列重大进步，包括以阿法替尼为代表的第二代TKI以及第三代EGFR-TKI奥希替尼的问世。王哲海教授表示，在EGFR这条通路上，我们的选择越来越多，路也越走越长。
关于这三代TKI的区别，王哲海教授指出，吉非替尼与EGFR靶点属于可逆性结合，中位无进展生存(PFS)约10个月。为了进一步延长疾病控制时间，人们试图从结构上改进一代TKI，于是第二代TKI阿法替尼问世。阿法替尼和EGFR靶点的结合属于不可逆结合，但二代TKI的问世并未给人们带来很大惊喜。临床研究也证实，二代TKI的中位PFS并未较一代TKI有很大的延长，而其毒性反而更令人关注。人们在研发二代TKI的同时，对一代TKI的耐药机制也进行了深入研究，发现一代TKI的关键耐药基因：T790M突变。奥希替尼正是针对T790M耐药突变开发的第三代EGFR-TKI。奥希替尼的问世是药物研发史上非常成功的一个案例。它使得患者在一代TKI耐药后可以通过使用奥希替尼进一步延长PFS。
三代TKI奥希替尼用于一线，疗效与安全性令人鼓舞
王哲海教授认为，靶向治疗的发展，使肺癌领域临床医生对肺癌诊疗有了新的认识。以奥希替尼为例，研发之初，人们希望奥希替尼能进一步延长吉非替尼耐药患者的PFS，奥希替尼在这一方面的表现也的确不负众望。随着临床经验的积累，人们发现，奥希替尼用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗也具有可行性。临床前和AURA I期研究提示，奥希替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗，取得较好的临床疗效，预示了奥希替尼一线治疗的应用价值。在此基础上， FLAURA研究作为一项前瞻性、全球、多中心、随机、双盲的III期临床研究，纳入未接受过治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者，随机分组后，分别给予奥希替尼或吉非替尼/厄罗替尼治疗，评估奥希替尼较一代TKI是否具有更好的疗效和安全性。最终，研究取得了非常令人振奋的结果，一线采用奥希替尼的PFS长达18.9个月，对19外显子突变或没有脑转移的患者，PFS则超过19个月。安全性方面，奥希替尼一线治疗组的整体毒性较一代TKI更小。
可以说，奥希替尼通过FLAURA研究，已确立其一线治疗的标准地位。2019年ASCO年会公布了总生存(OS)模型对FLAURA研究中OS结果的预测，显示，EGFR突变阳性NSCLC患者一线采用奥希替尼的5年生存率较标准治疗组翻倍。
2019年8月份，在EGFR-TKI领域发生的两件大事均与奥希替尼相关。第一件是阿斯利康官网宣布FLAURA研究中的OS已取得阳性结果。第二件则是国家药品监督管理局(NMPA)已批准奥希替尼作为EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗药物。在奥希替尼的临床应用方面，中国已经向国际标准看齐。
EGFR-TKI三代同堂，如何排兵布阵应综合评估药物表现
目前，EGFR突变阳性NSCLC的靶向治疗药物“三代同堂”，面对诸多选择，如何排兵布阵，王哲海教授认为，判定一种治疗药物是第一选择，还是第二选择，应综合评估其在疗效与安全性、可及性、获益人群比例方面的表现。
如果单纯比较一代、二代、三代TKI，就会发现严格来讲一代TKI和二代TKI在疗效方面并无太大区别。而FLAURA研究提示，与一代TKI相比，三代TKI奥希替尼在疗效与安全性方面显著更优。目前可能存在争议的是，一代TKI联合化疗或者抗血管生成药物，在中位PFS方面可能追赶单独使用奥希替尼。王哲海教授强调，如果未来能够出现奥希替尼与其他药物联合治疗的数据，则这种争议将不复存在。
从安全性角度来讲，奥希替尼在一线治疗中的表现如皮疹、腹泻等毒性均较一代、二代更小。从疗效角度来讲，奥希替尼除对整体人群具有显著更优的治疗效果外，对脑转移患者也具有较一代TKI更好的防控力度。EGFR敏感突变NSCLC患者在诊断时有近1/4患者伴有脑转移，随着治疗时间的延长，生存期超过5年的EGFR敏感突变患者约有50%会出现脑转移。因此对脑转移的控制是靶向药物重点关注的一个领域。FLAURA研究显示，奥希替尼对比一代TKI一线治疗EGFR突变患者，更有效控制中枢神经系统(CNS)转移病灶，同时降低CNS进展风险，从而预防脑转移。
从获益人群角度来看，即使所有中国患者在一代TKI治疗后能够接受耐药基因检测，也仅有50%~60%的患者发生了T790M突变，也即，不考虑其他因素的情况下，至少有40%~50%的患者没有机会在后线使用奥希替尼。与一线就使用奥希替尼相比，能从该药中获益的人群比例大大降低。如果一开始就采用奥希替尼一线治疗，则能保证100%的患者有机会从最好的药物治疗中获益。
总之，无论是从疗效、安全性还是获益人群比例方面，奥希替尼都具有显著优势。奥希替尼用于EGFR敏感突变NSCLC的二线治疗已经纳入医保，随着一线适应症的获批以及国家医保政策的改善，奥希替尼一线治疗在经济方面的因素也将进一步得到解决。
奥希替尼凭借综合实力成为一线优选，期待未来有更多发现
王哲海教授表示，对EGFR敏感突变的NSCLC患者，应该推荐目前循证医学证据最充分、让患者获益最大化的药物。无论是从疗效与安全性，还是获益人群比例，还是药物可及性，奥希替尼在未来都有充分的理由成为优选。当然，在临床实践中，临床医生也应考虑到患者的具体情况，做一些治疗细节方面的调整。未来，奥希替尼还有更多研究需要去做，包括联合其他药物治疗的疗效与安全性探索。相信随着研究数据的积累，奥希替尼会给临床医生带来更多惊喜，我们拭目以待。
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